В новом анализе исследователи пролили свет на эти наследственные элементы 12 типов рака, показывая удивительный наследственный компонент рака желудка и обеспечивая необходимую ясность в отношении последствий определенных типов мутаций в хорошо известных генах предрасположенности к раку груди, BRCA1. и BRCA2.Исследование, проведенное Медицинской школой Вашингтонского университета в Сент-Луисе, опубликовано 22 декабря в журнале Nature Communications.Исследователи проанализировали генетическую информацию о более чем 4000 случаев рака, включенных в проект «Атлас генома рака», инициативу, финансируемую Национальными институтами здравоохранения (NIH), для раскрытия генетической основы рака.
«В целом, мы знаем, что рак яичников и рака груди имеет значительный наследственный компонент, а другие, такие как острый миелоидный лейкоз и рак легких, имеют гораздо меньший наследственный генетический вклад», — сказал старший автор Ли Дин, доктор философии, доцент кафедры медицины и помощник директора Института генома Макдоннелла Вашингтонского университета. «Но это первый раз в крупном масштабе, когда мы смогли точно определить виновников генов или даже фактические мутации, ответственные за предрасположенность к раку».Новая информация имеет значение для повышения точности существующих генетических тестов на риск рака и, в конечном итоге, расширения доступных тестов, чтобы включить более широкий спектр опухолей.Предыдущие геномные исследования рака сравнивали данные секвенирования здоровых тканей пациентов и опухолей тех же пациентов. Эти исследования выявили мутации, присутствующие в опухолях, что помогло исследователям идентифицировать важные гены, которые, вероятно, играют роль в развитии рака.
Но этот тип анализа не может отличить наследственные мутации, присутствующие при рождении, и мутации, приобретенные на протяжении всей жизни.Чтобы помочь выявить унаследованные компоненты рака, новое исследование добавляет анализ данных секвенирования нормальных клеток пациентов, содержащих информацию о «зародышевой линии».
Зародышевая линия пациента — это генетическая информация, унаследованная от обоих родителей. Этот новый уровень информации дает генетическую основу генов пациента при рождении и может выявить, присутствовали ли уже связанные с раком мутации.Во всех проанализированных случаях рака исследователи искали редкие мутации зародышевой линии в генах, которые, как известно, связаны с раком. Если одна копия одного из этих генов от одного родителя уже мутировала при рождении, вторая нормальная копия от другого родителя часто может компенсировать дефект.
Но люди с такими мутациями более подвержены так называемому «второму удару». По мере старения они подвергаются более высокому риску развития мутаций в оставшейся нормальной копии гена.«Мы искали мутации зародышевой линии в опухоли», — сказал Дин. «Но этого было недостаточно, чтобы мутации просто присутствовали; они должны были быть обогащены в опухоли — присутствовать с большей частотой. Если мутация присутствует в зародышевой линии и усиливается в опухоли, высока вероятность того, что она играет роль в развитии рака ".
В 114 генах, которые, как известно, связаны с раком, они обнаружили редкие мутации зародышевой линии во всех 12 типах рака, но с разной частотой в зависимости от типа. Они сосредоточились на мутации, называемой усечением, потому что большинство усеченных генов вообще не могут функционировать.Из изученных исследователями случаев рака яичников 19 процентов имели редкие усечения зародышевой линии.
Напротив, только 4 процента случаев острого миелоидного лейкоза в анализе несли эти усечения в зародышевой линии. Они также обнаружили, что 11 процентов случаев рака желудка включали такие усечения зародышевой линии, что, по мнению исследователей, было неожиданностью, потому что это число находится на одном уровне с процентом рака груди.«Мы также обнаружили значительное количество усечений зародышевой линии в генах BRCA1 и BRCA2, присутствующих в типах опухолей, отличных от рака груди, включая, например, рак желудка и простаты», — сказал Дин. «Это говорит о том, что мы должны обратить внимание на потенциальное участие этих двух генов в других типах рака».Гены BRCA1 и BRCA2 важны для репарации ДНК.
Хотя они в первую очередь связаны с риском рака груди, этот анализ поддерживает растущее количество доказательств того, что они имеют более широкое влияние.«Из пациентов с укорочением BRCA1 в зародышевой линии 90 процентов имеют это усечение BRCA1, обогащенное опухолью, независимо от типа рака», — сказал Дин.Генетическое тестирование генов BRCA1 и BRCA2 у женщин с риском рака груди может выявить чрезвычайно полезную информацию для профилактики.
Когда, например, показано, что гены в норме, нет повышенного генетического риска рака груди. Но если какой-либо из этих генов мутирован способами, которые, как известно, выводят из строя любой из этих генов, риск рака груди резко возрастает. В этой ситуации врачи и консультанты-генетики могут помочь женщинам сориентироваться в доступных вариантах снижения этого риска.Но мутации бывают разных видов.
Генетическое тестирование также может выявить многие из них, которые имеют неизвестные последствия для функции этих генов, поэтому их влияние на риск рака невозможно предсказать.Чтобы прояснить эту серую область в клинической практике, Дин и ее коллеги Джеффри Парвин, доктор медицины, доктор философии, профессор и директор отдела вычислительной биологии и биоинформатики в Государственном университете Огайо, и Фен Чен, доктор философии, доцент медицины в Вашингтоне. Университет исследовал 68 неуклонных мутаций зародышевой линии неизвестного значения в гене BRCA1.
Для каждой мутации они проверяли, насколько хорошо белок BRCA1 может выполнять одну из своих ключевых функций репарации ДНК. Исследователи обнаружили, что шесть мутаций вели себя как усечения, полностью отключив ген.
Эти мутации также были обогащены в опухолях, что подтверждает их вероятную роль в развитии рака.«Важно суметь показать, что эти шесть мутаций неизвестного клинического значения на самом деле являются мутациями потери функции», — сказал Дин. «Но я также хочу подчеркнуть противоположный момент.
Многие другие мутации демонстрируют нормальное функционирование, по крайней мере, согласно нашему анализу. Многие из этих типов мутаций нейтральны, и мы хотели бы идентифицировать их, чтобы медицинские работники могли лучше проконсультировать своих пациентов. пациенты ".Дин сказал, что необходимы дополнительные исследования, чтобы подтвердить эти результаты, прежде чем их можно будет использовать для консультирования пациентов, принимающих решения о медицинском обслуживании.
«Наша стратегия исследования взаимодействий зародышевой линии и опухоли дает хороший способ расставить приоритеты для важных мутаций, на которых мы должны сосредоточиться», — сказала она. «Для того, чтобы информация в конечном итоге могла быть использована в клинике, нам нужно будет провести такой анализ на еще большем количестве пациентов».