Исследование, опубликованное сегодня в журнале Cell, показывает, что фермент под названием UBE3A может быть отключен, когда молекула фосфата прикрепляется к UBE3A. В нейронах и во время нормального развития мозга этот переключатель можно включать и выключать, что приводит к жесткой регуляции UBE3A. Но исследовательская группа во главе с Марком Зилка, доктором философии, доцентом кафедры клеточной биологии и физиологии, обнаружила, что мутация, связанная с аутизмом, разрушает этот регуляторный переключатель.
Разрушение переключателя создает фермент, который нельзя отключить. В результате UBE3A становится гиперактивным и вызывает аномальное развитие мозга и аутизм.
"Генетические исследования показывают, что с аутизмом связано около 1000 генов.
Это означает, что вы можете мутировать любого из них и получить заболевание. Мы выяснили, как работает одна из этих мутаций ", — сказала Зилка, старший автор статьи о клетках и член Центра нейробиологии UNC.
Работа проводилась на линиях клеток человека, а также на моделях мышей.
Поскольку эта мутация UBE3A, связанная с аутизмом, входила в коллекцию Simons Simplex Collection, а Zylka ранее финансировалась за счет гранта Simons Foundation, у него был доступ к клеткам, которые использовались для обнаружения этой мутации.
Когда Джейсон Йи, доктор философии, научный сотрудник UNC и первый автор статьи Cell, секвенировал гены из образцов клеток, включая клетки родителей ребенка, он обнаружил, что у родителей не было гиперактивного UBE3A, но у ребенка был.
Регулирующий переключатель ребенка был сломан, в результате чего UBE3A постоянно включался.
«Когда мутация этого ребенка была введена в модель на животных, мы увидели, что все эти дендритные шипы формируются на нейронах», — сказала Зилка, которая также является членом Каролинского института нарушений развития. «Мы думали, что это имеет большое значение, потому что слишком много дендритных шипов были связаны с аутизмом."
Таким образом, их результаты указывают на гиперактивацию UBE3A как на вероятную причину аутизма этого ребенка.
Ранее считалось, что слишком большое количество UBE3A может вызвать аутизм, потому что дупликация области хромосомы 15q, которая включает UBE3A и несколько других генов, является одним из наиболее часто наблюдаемых генетических изменений у людей с аутизмом. Это называется синдромом Dup15q.
В рамках своего исследования Зилка и Йи обнаружили, что протеинкиназа A (PKA) является ферментом, который связывает фосфатную группу с UBE3A. Это открытие имеет терапевтическое значение, особенно с учетом того, что существуют лекарства для контроля PKA.
«Мы думаем, что можно подавить UBE3A у пациентов с Dup15q, чтобы восстановить нормальный уровень активности ферментов в головном мозге», — сказал Зилка. «Фактически, мы протестировали известные соединения и показали, что два из них существенно снижают активность UBE3A в нейронах."
Один из препаратов, ролипрам, ранее проходил клинические испытания для лечения депрессии, но его применение было прекращено из-за побочных эффектов.
Одним из симптомов, связанных с синдромом Dup15q, является внезапная неожиданная смерть при эпилепсии. В свете этих опасных для жизни припадков, Зилка указала, что, возможно, стоит изучить, обеспечивают ли более низкие дозы ролипрама или других препаратов, повышающих активность ПКА, некоторое облегчение симптомов у людей с Dup15q. «Преимущества могут перевесить риски», — сказал он.
Дальнейшая работа с моделью Dup15q на животных может быть использована для проверки этого терапевтического подхода.
Хотя основная часть этого проекта была сосредоточена на аутизме, этот проект начался, когда Зилка и Йи заметили, что большое количество мутаций, связанных с синдромом Ангельмана, было сгруппировано в том же районе хромосомы, где фосфатная группа была прикреплена к UBE3A.
Синдром Ангельмана — редкое неврологическое расстройство, характеризующееся задержкой развития, судорогами, проблемами равновесия и отсутствием речи.
Команда Зилки обнаружила, что ряд мутаций Ангельмана нарушает функцию или стабильность UBE3A.
Эти мутации по существу устранят фермент у людей с синдромом Ангельмана. Это открытие может иметь значение для диагностики людей с этим редким и часто неправильно диагностированным заболеванием.