«С возрастом у нас обычно накапливается больше фиброза, и наши органы становятся дисфункциональными», — говорит Дениса Вагнер, доктор философии, профессор педиатрии Эдвина Кона в программе клеточной и молекулярной медицины и член отделения гематологии / онкологии Детского отделения Бостона. Больница и Гарвардская медицинская школа.
По иронии судьбы, фиброз может быть результатом попытки нашей собственной иммунной системы защитить нас от травм, болезней, связанных со стрессом, факторов окружающей среды и даже обычных инфекций.
Но команда ученых Boston Children’s считает, что профилактические методы лечения могут появиться на горизонте. Исследование Вагнер и ее команды, недавно опубликованное Журналом экспериментальной медицины, определяет ген, ответственный за фиброз, и определяет некоторые возможные терапевтические решения.
«Мы задокументировали на мышах, как делеция одного гена PAD4 оказывает решающее влияние на сдерживание сложного процесса фиброза», — говорит Ким Мартинод, доктор философии, бывший научный сотрудник и со-ведущий автор исследования с Тило Уитчем. , Доктор медицины, и Луиза Эрпенбек, доктор медицины, в лаборатории Вагнера.
Их исследования показывают, что уже одобренный FDA препарат, используемый пациентами с муковисцидозом, может защитить наши органы от фиброза во время острых событий, таких как легочная инфекция или сердечный приступ.
И, глядя в будущее, они предполагают, что разработка таблетки для приема один раз в день, способной ингибировать PAD4, однажды может быть использована в качестве профилактической меры.
Назначение PAD4
Ген PAD4 контролирует одноименный фермент. Во время инфекции или физического стресса фермент PAD4 активирует странную примитивную иммунную защиту, которая в конечном итоге приносит больше вреда, чем пользы.
Белые кровяные тельца, называемые нейтрофилами, самовоспламеняются и выбрасывают собственные нити ДНК наружу, как копья. Жертвуя собой, взорвавшиеся нейтрофилы и их простирающиеся щупальца ДНК образуют так называемые внеклеточные ловушки нейтрофилов (NET), которые природа, возможно, намеревалась использовать в качестве сетей для улавливания чужеродных захватчиков и закупорки кровотечений, вызванных травмами.
Несмотря на то, что СЕТИ пытаются нам помочь, они в противодействии запускают цепную реакцию, которая откладывает коварный тип коллагена среди трудолюбивых клеток наших органов. Этот связанный с коллагеном фиброз накапливается каждый раз, когда иммунная система нашего организма высвобождает сети.
В течение всей жизни кумулятивный фиброз — гораздо более важный фактор для здоровья, чем любые возможные преимущества, которые дает выпуск NET.
«Подавление активности PAD4 и, следовательно, блокирование образования NET в течение жизни человека, потенциально может иметь драматические последствия для общей функции органа, мы предположили», — говорит Вагнер.
Команда Вагнера намеревалась продемонстрировать взаимосвязь между PAD4, высвобождением NET, старением и фиброзом органов.
Они изучали мышей, иммунные ответы которых очень схожи с человеческими.
Влияние PAD4 на возрастную атрофию органов
В то время как молодые сердца мышей и людей содержат тонкие слои соединительной ткани, в более старых сердцах обычно слишком много соединительного коллагена, накопленного между клетками сердечной мышцы. Это снижает способность сердца эффективно перекачивать кровь.
Чтобы изучить влияние PAD4 на возрастной сердечный фиброз, команда Вагнера сравнила ткань сердца нормальных мышей с другой группой мышей, у которых был удален ген PAD4. Они заметили, что старые мыши без PAD4 имели гораздо меньший фиброз, чем нормальные мыши.
Фактически, у этих мышей была сердечная ткань, которая была поразительно похожа на сердечную ткань молодых мышей, и с возрастом они сохраняли удивительно «молодые» уровни систолической и диастолической функции сердца.
Затем команда Вагнера изучила отложение коллагена в легких мыши. Они обнаружили, что удаление гена PAD4 также значительно снижает фиброз легких у мышей в возрасте.
Исследователи считают, что эти наблюдения показывают, что удаление гена PAD4 у мышей защищает их органы от возрастного фиброза и дисфункции.
«Если бы мы могли ингибировать PAD4 или иным образом остановить высвобождение NET у людей, мы могли бы значительно снизить возрастной фиброз и улучшить качество нашей жизни», — говорит Вагнер.
Для начала выясняется, что на рынке уже есть лекарство, которое может ухудшить состояние NET после того, как они будут выпущены.
Он работает, нацеливаясь на изгнанные нити ДНК, которые характеризуют NET.
Профилактика фиброза
ДНК-разрушающий фермент ДНКаза был разработан в лекарство, используемое сегодня пациентами с муковисцидозом (МВ). CF делает секреты организма очень густыми, вызывая накопление слизи и частые инфекции легких. Перед лицом последующей инфекции PAD4 активирует обильное высвобождение NET в легких пациентов с МВ. Вместе с бактериями он образует гелеобразный слой мусора, который еще больше ослабляет легкие.
Для борьбы с этим гелем пациенты с МВ обращаются к ингаляционной лекарственной форме ДНКазы.
«Сети легко поражаются ДНКазой в легких пациентов с МВ», — говорит Вагнер. «Таким образом, расширив использование ДНКазы на гораздо более широкий круг пациентов, страдающих инфекционными заболеваниями или травмами, мы потенциально могли бы устранить НЭО в других частях тела и предотвратить последующий фиброз органов."
Команда Вагнера проверила этот подход на экспериментальной модели мышей с сердечным повреждением, которое привело к сердечной недостаточности, которая активирует фермент PAD4 и запускает высвобождение NET. В течение одного месяца обычно следуют фиброз и снижение сердечной деятельности.
Интересно, что мыши, получившие инъекции ДНКазы в следующие несколько дней после повреждения сердца, были защищены от фиброза почти так же, как мыши, у которых был удален ген PAD4 (и, следовательно, никогда не наблюдалось высвобождения NET).
Следовательно, ДНКаза может быть мощным средством интервенционной терапии. Он потенциально может бороться с накапливающимся фиброзом органов, вызванным огромным количеством инфекций или острых травм.
Чтобы заблокировать высвобождение NET еще до того, как это произойдет, Вагнер и ее команда представляют лекарство-ингибитор PAD4, которое могло бы остановить активацию нейтрофилов ферментом PAD4.
«Разработка пероральных ингибиторов PAD4, предназначенных для приема, как детский аспирин, может радикально улучшить качество нашей жизни с возрастом», — полагает Вагнер.