Работа, объединившая ученых Вашингтонского университета в г. Луи, Университет ИТМО, Университет Макгилла и Институт иммунобиологии и эпигенетики Макса Планка основывались на исследовании макрофагов — клеток иммунной системы, отвечающих за борьбу с патогенами. Важной особенностью макрофагов является их способность переключаться между разными состояниями в зависимости от концентрации различных веществ в организме.
Всего таких состояний три: M0 — нейтральное, M1 — провоспалительное и M2 — противовоспалительное.
Макрофаги M1 первыми прибывают для борьбы с инфекцией. Когда они начинают заглатывать вирусы и бактерии, начинается интенсивный воспалительный процесс. Этот процесс может негативно повлиять на весь организм, если макрофаги станут чрезмерно усердными.
Воспаление потребляет энергоресурсы организма и может привести к многочисленным осложнениям или даже смерти. Вот почему для смягчения негативных последствий иммунного ответа важно понимать, как можно уменьшить чрезмерное провоспалительное действие макрофагов.
Углубленное изучение метаболизма макрофагов во время их перехода из неактивного состояния в провоспалительное помогло исследователям определить вещество, которое может подавлять воспаления, связанные с макрофагами. Описание механизма действия этого вещества, называемого итаконатом, стало возможным благодаря сложной карте метаболических путей в макрофагах, разработанной группой.
Итаконат вырабатывается макрофагами, когда они переходят из неактивного состояния M0 в провоспалительное состояние M1. Если концентрация этого вещества увеличивается до определенного предела, активация макрофагов падает. «Итаконат устанавливает планку, контролирующую образование макрофагов M1», — говорит Алексей Сергушичев, один из авторов статьи и аспирант Университета ИТМО. "Без этого вещества воспаление усилилось бы больше, чем требуется. В будущем с помощью итаконата можно будет искусственно манипулировать переходом макрофагов из M0 в M1, имея в виду возможность сдерживания воспалений. Воздействие итаконата на макрофаги — тонкий механизм, обеспечивающий высокую избирательность регуляции иммунной системы."
До исследования предположения относительно функции и происхождения итаконата породили множество предположений. Но новое исследование показывает, что итаконат играет роль иммунного регулятора.
Чтобы понять, как итаконат снижает активность иммунных клеток, исследователи изучили так называемый цикл Кребса или цикл трикарбоновых кислот и клеточное дыхание (процессы производства жизненно важных веществ и энергии за счет окисления глюкозы в клетках). Сделав это, ученые определили два "узких места", на которые можно повлиять, чтобы обратить реакцию вспять и направить ее другим путем.
Циклу Кребса предшествует передача сигнала между клетками по чувствительным к кислороду путям. Итаконат блокирует фермент Sdh (сукцинатдегидрогеназа), который не только обеспечивает функционирование цикла трикарбоновых кислот, но также связывает цикл с клеточным дыханием и сигнальными путями.
Таким образом, итаконат действует на обе функции фермента Sdh, регулируя цикл Кребса и дыхание клеток.
Когда фермент блокируется в макрофагах, оба процесса прерываются, и это ухудшает активацию клеток. «Примечательно, что итаконат действует как антиоксидант и противовоспалительный агент», — говорит Вики Лампропулу, ведущий автор статьи и исследователь лаборатории Максима Артемова Вашингтонского университета в Санкт-Петербурге. Луи. "В то же время итаконат естественным образом вырабатывается иммунными клетками млекопитающих.
Эти особенности делают его привлекательным для использования в адъювантной терапии многих заболеваний, при которых чрезмерное воспаление и окислительный стресс связаны с патологией, такой как ишемия сердца, нарушения обмена веществ и, возможно, даже аутоиммунитет."
Исследователи уже продемонстрировали, что итаконат можно использовать для достижения желаемого эффекта в живых организмах.
Эксперименты на мышах показали, что это вещество снижает повреждение после сердечного приступа, действуя по тому же механизму блокировки фермента Sdh. Однако, по мнению ученых, для успешного применения метода на людях требуется больше работы.