Теперь та же команда во главе с Дж. Кевин Фоскетт, доктор философии, заведующий кафедрой физиологии, и аспирант Дастин Шиллинг обнаружили, что подавление гиперактивности кальциевых каналов облегчает симптомы, подобные FAD, на моделях болезни на мышах. Их результаты появятся на этой неделе в Journal of Neuroscience.
Современные методы лечения болезни Альцгеймера включают препараты, которые лечат симптомы когнитивной потери и слабоумия, а препараты, направленные на лечение патологии Альцгеймера, являются экспериментальными.
Эти новые наблюдения предполагают, что можно изучить подходы, основанные на модуляции передачи сигналов кальция, — говорит Фоскетт.
Два белка, называемые PS1 и PS2 (пресенилин 1 и 2), взаимодействуют с каналом высвобождения кальция, рецептором трифосфата инозита (IP3R), в эндоплазматическом ретикулуме. Мутантные PS1 и PS2 увеличивают активность IP3R, что, в свою очередь, увеличивает уровень кальция в клетке. «Мы решили ответить на вопрос: участвует ли усиленная передача сигналов кальция в результате взаимодействия пресенилин-IP3R в развитии семейных симптомов болезни Альцгеймера, включая деменцию и когнитивные нарушения??»говорит Фоскетт. «И если посмотреть на результаты этих экспериментов, ответ — однозначный» да «.'»
Надежный феномен
Повышенная внутриклеточная кальциевая передача сигналов является устойчивым явлением, наблюдаемым в клетках, экспрессирующих FAD-вызывающие мутантные пресенилины, как в клетках человека в культуре, так и в клетках мышей. Команда использовала две модели мышей FAD для поиска этих соединений. В частности, они обнаружили, что снижение экспрессии IP3R1, доминирующей формы этого рецептора в головном мозге, на 50 процентов нормализовало усиленную передачу сигналов кальция, наблюдаемую в нейронах коры и гиппокампа в обеих моделях мышей.
Кроме того, используя мышей 3xTg — животных, которые содержат пресенилин 1 с мутацией FAD, а также экспрессируют мутантный человеческий тау-белок и гены АРР — команда заметила, что снижение экспрессии IP3R1 значительно снижает накопление амилоидных бляшек в ткани мозга и гиперфосфорилирование тау-белка, биохимический признак прогрессирующей болезни Альцгеймера.
Снижение экспрессии IP3R1 также устраняет дефектную передачу электрических сигналов в гиппокампе, а также дефицит памяти у мышей 3xTg, как измерено с помощью поведенческих тестов.
«Наши результаты показывают, что усиленная передача сигналов кальция, которая связана с мутациями пресенилина при семейной болезни Альцгеймера, опосредуется IP3R и способствует появлению симптомов болезни у животных», — говорит Фоскетт. «Зная это сейчас, сигнальный путь IP3 можно рассматривать как потенциальную терапевтическую мишень для пациентов, у которых есть мутации в пресенилине, связанные с БА.»
Гипотеза о «кальциевой дисрегуляции»
«Гипотеза о« кальциевой дисрегуляции »унаследованной семейной болезни Альцгеймера с ранним началом была выдвинута на основании результатов предыдущих исследований, проведенных в лаборатории Фоскетта. Болезнь Альцгеймера поражает до 5 миллионов американцев, 5 процентов из которых имеют семейную форму.
Отличительным признаком заболевания является скопление клубков и бляшек бета-амилоидного белка в головном мозге.
«« Гипотеза амилоида », которая постулирует, что первичный дефект — это накопление токсичного амилоида в головном мозге, долгое время использовалась для объяснения причины болезни Альцгеймера», — говорит Фоскетт.
В исследовании Neuron, проведенном в его лаборатории в 2008 году, клетки, несущие вызывающую заболевание мутированную форму PS1, показали повышенный процессинг бета-амилоида, который зависел от взаимодействия белков PS с IP3R. Это наблюдение связывает нарушение регуляции кальция внутри клеток с производством амилоида, характерной чертой мозга людей с болезнью Альцгеймера.
Клинические испытания БА в основном были направлены на снижение амилоидной нагрузки в головном мозге.
Пока, говорит Фоскетт, эти испытания не продемонстрировали терапевтических преимуществ. Одна идея состоит в том, что вмешательства начались слишком поздно в процессе болезни. Соответственно, в настоящее время проводятся клинические испытания антиамилоидов с использованием бессимптомных пациентов с БАД, поскольку известно, что у них в конечном итоге разовьется заболевание, тогда как предсказать, у кого разовьется обычная форма БА, гораздо менее определенно.
«Было предположение, что FAD — это просто AD с более ранним, более агрессивным началом», — говорит Фоскетт. «Однако мы не знаем, является ли этиология патологии FAD такой же, как и для обычной AD.
Таким образом, актуальность наших результатов для понимания распространенного AD неясна. На мой взгляд, важно признать, что AD может быть спектром заболеваний, которые приводят к распространенным патологиям на конечной стадии. Следовательно, FAD можно рассматривать как сиротское заболевание, и важно найти эффективные методы лечения, специально для этих пациентов — те, которые нацелены на IP3R и передачу сигналов кальция.»
Ещё на этих выходных про как купить аккаунт Google и Gmail на https://belich707.com/ почитал, думаю это должно заинтересовать достаточно большое количество людей. Заходите не пожалеете.