Считается, что редкие и низкочастотные генетические мутации объясняют отсутствие наследственности, но, по данным нового исследования, проведенного учеными из Чикагского университета, они вряд ли будут играть важную роль. Анализируя кодирующие области геномов более 11000 человек, они выявили мутации всего в трех генах, которые были связаны с риском астмы. Каждый был связан с риском в определенных этнических группах.
Их результаты, опубликованные в Nature Communications 16 января, указывают на пробелы в нынешнем понимании генетики астмы.«Предыдущие исследования, вероятно, переоценили наследственность астмы», — сказала старший автор исследования Кэрол Обер, доктор философии, профессор Блюм-Риз и заведующая кафедрой генетики человека в Чикагском университете. «Это может быть связано с тем, что эти оценки основаны на корреляциях между членами семьи, которые разделяют окружающую среду, а также генами, что может увеличить наследуемость. Взаимодействие генов и окружающей среды не рассматривается в этих крупномасштабных исследованиях ассоциаций, и мы знаем, что они особенно важны в установлении индивидуальных рисков астмы ».
Астма поражает более 25 миллионов взрослых и детей всех возрастов и национальностей в США. Из-за широко распространенного характера заболевания большинство исследований его генетических основ было сосредоточено на часто встречающихся мутациях, называемых генетическими вариантами.
Однако, несмотря на то, что было идентифицировано множество таких вариантов, они могут составлять лишь небольшую часть риска наследования или развития астмы. Было высказано предположение, что редкие мутации, обнаруженные менее чем у пяти процентов населения, объясняют это несоответствие.Аспирант Катрин Игартуа провела анализ под руководством соавтора Дэна Николае, доктора философии, профессора кафедры медицины, статистики и генетики человека.
Она оценила почти 33 000 редких или низкочастотных мутаций у более чем 11 000 человек различных национальностей, представляющих европейское, африканское и латиноамериканское происхождение. Она совместно проанализировала мутации у разных испытуемых, используя технику, которая позволила им изучить мутации, общие для одной этнической группы, но редкие для других.Только мутации в генах GRASP, GSDMB и MTHFR показали статистическую связь с риском астмы. Мутации в первых двух генах были обнаружены в основном у латиноамериканцев, а мутации в последнем гене — у лиц африканского происхождения.
Эти гены, участвующие в формировании белкового каркаса, регуляции апоптоза и метаболизме витамина B9, соответственно, играют пока неизвестную роль при астме. Редкости и этнической специфичности этих генов недостаточно, чтобы объяснить широкое распространение астмы.Хотя редкие мутации могут не вносить большой вклад в популяционный риск астмы, эти гены по-прежнему могут служить мишенями для терапевтических разработок.
Обер указывает на открытие редких мутаций рецептора ЛПНП, которые в конечном итоге привели к разработке статинов для лечения высокого уровня холестерина. Она также отмечает, что это возможно, но маловероятно, что существуют мутации с большим влиянием на риск астмы за пределами их экрана, поскольку они рассматривали примерно 60 процентов мутаций в кодирующих областях генома.
«Предполагалось, что будут редкие мутации с большим эффектом, чем у распространенных вариантов, которые мы изучали», — сказал Обер. «Удивительно, но мы обнаружили, что мутации с низкой частотой объясняют лишь очень небольшой риск астмы».