Исследование опубликовано в Интернете в журнале FASEB Journal.
Следователи, в том числе первый автор Кристин П. Биби, доктор медицины, доктор философии, изучил мышиную модель мышечной дистрофии Дюшенна, наиболее тяжелой наследственной формы заболевания. Дюшенн поражает исключительно мальчиков, которым приходится пользоваться инвалидными колясками к 12 годам и которые умирают от сердечной или дыхательной недостаточности в свои 20 лет.
Дефектный ген, вызывающий заболевание, не позволяет организму вырабатывать дистрофин, белок, имеющий решающее значение для поддержания целостности и функционирования мышечных клеток. Новое исследование показало, что мыши с мышечной дистрофией, в дополнение к отсутствию дистрофина, также не могут перерабатывать клеточные отходы — процесс, известный как аутофагия или самопоедание.
«Аутофагия играет важную роль в избавлении от клеточного мусора», — сказал старший автор Самуэль А. Виклайн, доктор медицины, Джеймс Р. Семейный профессор медицины Хорнсби. "Если этого не происходит, можно сказать, что ячейка захлебывается собственными отходами. При мышечной дистрофии дефектная аутофагия не обязательно является основным источником мышечной слабости, но со временем она явно становится проблемой.
Если вы решите эту проблему, вы можете помочь в ситуации, поддерживая более нормальную клеточную функцию."
Хотя неясно, как недостающий белок дистрофина может быть ответственным за плохую работу мышечных клеток, исследование показало, что усиление аутофагии улучшает силу скелетных мышц и работу сердца у этих мышей.
«Некоторые исследователи ищут способы заменить дистрофин», — сказал соавтор Конрад С. Вейль, доктор медицинских наук, доцент неврологии. "Но здесь мы сосредотачиваемся на дефекте аутофагии. Что интересно в нашем подходе, так это то, что существуют лекарства, активирующие аутофагию.
А, переупаковывая лекарство в наночастицы, мы можем нацелить его конкретно на мышцы и исправить дефект в способности клеток перерабатывать отходы."
При лечении наночастицами рапамицина у мышей наблюдалось 30-процентное увеличение силы захвата и значительное улучшение сердечной функции, основанное на увеличении объема крови, перекачиваемой сердцем.
«Важным аспектом нашего исследования является то, что мы лечим скелетные и сердечные мышцы одним и тем же препаратом», — сказал Виклайн. "Сердце — орган, трудно поддающийся лечению при мышечной дистрофии. Но даже у старых животных этот режим хорошо работает для восстановления функции сердца, и он эффективен в течение короткого периода времени и всего после нескольких доз."
«Смерть от Дюшенна у многих людей происходит из-за сердечной недостаточности», — сказал Вейль, который также лечит пациентов с нервно-мышечными расстройствами в Barnes-Jewish Hospital. «Таким образом, даже улучшение сердечной функции на 10 процентов на поздних стадиях заболевания может быть очень важным."
Наночастица, использованная в исследовании, представляет собой инертное ядро из перфторуглерода, изначально разработанное как кровезаменитель. Диаметр частиц составляет около 200 нанометров — в 500 раз меньше толщины человеческого волоса. Поверхность наночастиц покрыта рапамицином, подавляющим иммунную систему.
Препарат обычно используется для предотвращения отторжения органа у пациентов, перенесших трансплантацию. Он известен своими противовоспалительными свойствами, а в последнее время и своей ролью в активации аутофагии.
По словам Уиклина, при попадании в кровоток наночастицы накапливаются в областях воспаления, где поврежденные ткани имеют протекающие кровеносные сосуды и подвергаются гибели и ремонту клеток.
«Наночастицы имеют тенденцию проникать и задерживаться в областях воспаления», — сказал Виклайн. "Затем они высвобождают рапамицин в течение определенного периода времени, поэтому само лекарство может проникать в мышечную ткань."
По сравнению с пероральной доставкой, подход с использованием наночастиц также позволил исследователям давать мышам меньшие дозы препарата.
«Мы показали, что пероральные дозы рапамицина, даже в 10 раз превышающие дозу, которую мы использовали в наночастицах, были неэффективными», — сказал Вейль. "Это важно, потому что рапамицин подавляет иммунную систему, и прямое нацеливание на мышцы в меньших дозах уменьшит нежелательные побочные эффекты."
Текущее лечение Дюшенна включает кортикостероиды, такие как преднизон, который, как было показано, продлевает время, в течение которого пациенты могут ходить. Но стероиды также вызывают увеличение веса, ломкость костей, высокое кровяное давление и другие долгосрочные побочные эффекты.
Хотя непонятно, почему лечение стероидами помогает поддерживать силу скелетных мышц, Вейль сказал, что исследование предполагает, что преднизон также может способствовать аутофагии, что повышает возможность комбинированной терапии, при которой и стероидное лечение, и наночастицы рапамицина можно назначать одновременно, каждый в более низких дозах.