У людей с миотонической дистрофией, второй по распространенности формой мышечной дистрофии и той, которая наиболее часто встречается у взрослых, эти медленные волокна или волокна первого типа не работают должным образом, истощаясь, поскольку генетическое заболевание берет свое. В отчете, опубликованном в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences, д-р.
Томас А. Купер, профессор патологии и иммунологии Медицинского колледжа Бейлора, и д-р. Чжихуа Гао, научный сотрудник BCM, показал, как аберрантная программа альтернативного сплайсинга изменяет форму фермента (пируваткиназы PKM), участвующего в фундаментальном метаболизме этих мышечных клеток, делая их неспособными выдерживать физические нагрузки. Фермент возвращается в эмбриональную форму (PKM2), что изменяет его активность в клетке.
Медленные волокна больше всего страдают при MD
Альтернативный сплайсинг — один из секретов того, как примерно 25000 человеческих генов кодируют 100000 или более белков, важных для функционирования человеческого организма. Чтобы один ген производил разные белки, он должен изменить генетическое сообщение, выбирая, какие кодирующие части гена, называемые экзонами, включены в «рецепт» белка, используемый клеточным механизмом производства белков.
«В случае PKM2 этот фермент представляет собой возврат к паттерну сплайсинга плода», — сказал Купер. "Что было поразительно, так это то, что если вы посмотрите на гистологию (ткани, видимые на микроскопическом уровне) скелетных мышц, только медленные типы волокон — те, на которые влияет миотоническая дистрофия — имеют этот переключатель события сращивания."Медленные волокна наиболее подвержены миотонической дистрофии.
«Мы не знаем, что он делает с метаболизмом, но, похоже, он толкает его в направлении, противоположном тому, что делают медленные волокна», — сказал Купер. "Это связано с потерей медленных волокон при миотонической дистрофии."
Аномальный повтор GTG
Чтобы выяснить, как это происходит, Купер и его коллеги использовали антисмысловые олигонуклеотиды (фрагменты генетического материала, предназначенные для нацеливания на определенные области гена) для связывания с РНК-предшественницей (генетический материал, несущий код белка) для PKM, и, таким образом, заставить его в другом направлении — к зародышевой форме.
«Делая это, мы показали, что может быть изменение метаболизма при миотонической дистрофии, и мы показали это на всем животном», — сказал Купер.
Миотоническая дистрофия возникает, когда нуклеотиды CTG (цитозин, тимин, гуанин) повторяются ненормальное количество раз.
Когда CTG в ДНК транскрибируется в CUG в РНК, полученный аберрантный белок является токсичным и нарушает активность факторов РНК (MBNL1 и CELF1), которые являются двумя факторами сплайсинга РНК. Результирующие изменения в сварке каким-то образом приводят к истощению скелетных и сердечных мышц, наблюдаемому при болезни.
«Насколько мне известно, это первый раз, когда кто-то посмотрел на это альтернативное событие сращивания и связал его с другим заболеванием, кроме рака», — сказал Купер. "Истощение мышц при этой болезни может быть вызвано дисбалансом метаболизма."
Финансирование этой работы было получено от Ассоциации мышечной дистрофии и Национальных институтов здоровья (гранты R01AR45653, R01HL045565, R01AR060733).