Каждая клетка содержит сохраненную наследственную информацию, закодированную в последовательности азотистых оснований, составляющих ее ДНК. Однако в любом данном типе ячеек фактически используется только часть этой информации. Какие гены активированы, а какие выключены, частично определяется вторым уровнем информации, который накладывается на нуклеотидные последовательности, которые обеспечивают основу для синтеза белка. Этот так называемый эпигенетический уровень контроля основан на локализованном и в принципе обратимом прикреплении простых химических меток к конкретным нуклеотидам в геноме.
Эта система играет важную роль в регуляции активности генов и позволяет избирательно выражать различные функции в дифференцированных типах клеток.Это объясняет, почему такие модификации ДНК играют важную роль в дифференцировке стволовых клеток. «В геномах стволовых клеток было обнаружено несколько необычных азотистых оснований, которые производятся путем направленной химической модификации известных строительных блоков ДНК. Считается, что эти« атипичные »основания важны для определения того, какие типы дифференцированных клеток могут быть получены из данная линия стволовых клеток », — говорит профессор Томас Карелл с химического факультета LMU. Все открытые к настоящему времени нетрадиционные основания происходят от одного и того же стандартного основания — цитозина.
Более того, Карелл и его команда показали в более ранней работе, что так называемые ферменты Tet всегда участвуют в их синтезе.Окисление оснований регулирует активность гена.
В сотрудничестве с коллегами из LMU, а также исследователями из Берлина, Базеля и Утрехта Карелл и его группа впервые показали, что стандартное основание, отличное от цитозина, также модифицируется в эмбриональном стволе. клетки мышей. Кроме того, здесь работает Тет. «Во время развития специализированных тканей из стволовых клеток ферменты, принадлежащие к семейству Tet, также окисляют тимидиновое основание, как мы теперь показали с помощью высокочувствительных аналитических методов, основанных на масс-спектрометрии. Продукт реакции, гидроксиметилурацил, был ранее — и, как теперь выясняется, ошибочно — считалось, что синтезируется другим путем », — объясняет Карелл.
Точная функция гидроксиметилурацила остается неясной. Однако, используя инновационный метод идентификации факторов, способных связываться с химическими метками, которые характеризуют нетрадиционные основания ДНК, и «считывать их», Карелл и его коллеги показали, что стволовые клетки содержат специфические белки, которые распознают гидроксиметилурацил и, следовательно, могут способствовать регуляции. активности генов в этих клетках. «Мы надеемся, что эти новые открытия позволят модулировать дифференцировку стволовых клеток, заставляя их генерировать клетки определенного типа», — говорит Карелл. «Было бы замечательно, если бы однажды мы смогли генерировать целые органы, начиная с дифференцированных клеток, производимых по требованию популяциями стволовых клеток».