Известно, что вредные условия во время беременности влияют на здоровье потомства и даже приводят к заболеваниям, возникающим во взрослом возрасте. Эта концепция — «Происхождение здоровья и болезней» (DOHaD) — может объяснить, почему наблюдается удвоение заболеваемости шизофренией после голода. Чтобы разработать эффективные методы лечения шизофрении, Такео Йошикава и его команда из RIKEN исследуют, как именно недоедание на раннем этапе развития влияет на мозг.
Первый автор Мотоко Маэкава отмечает, что «наша работа является первой в области психиатрии, которая определяет молекулярный каскад, который связывает среду питания с риском заболевания в контексте парадигмы DOHaD."
Первым шагом к выяснению «как» было определение наиболее вероятного питательного вещества, дефицит которого связан с шизофренией. Среди нескольких кандидатов, которые были связаны с шизофренией, команда решила изучить две специфические полиненасыщенные жирные кислоты — омега-3 жирную кислоту DHA и омега-6 жирную кислоту AA — потому что они в изобилии присутствуют в мозге и, как известно, быть связано с развитием мозга.
Команда проверила свою теорию, лишив беременных мышей DHA и AA и проверив, имеют ли их взрослые потомки общие характеристики, присущие людям с шизофренией.
У людей на ранних стадиях шизофрении есть несколько общих симптомов, включая низкий уровень мотивации, депрессию, нарушение памяти и нарушение функции мозга в префронтальной коре.
Взрослые мыши, матери которых были лишены ДГК и АК, демонстрировали аналогичные симптомы.
Поскольку дисфункция префронтальной коры головного мозга является признаком шизофрении, команда затем изучила, как депривация DHA / AA влияет на экспрессию генов в этой части мозга.
Среди сотен затронутых генов они обнаружили группу генов с пониженной регуляцией у людей с шизофренией, которые также были понижены у пораженных мышей. Эти гены связаны с олигодендроцитами, клетками мозга, которые окружают нейроны и помогают передавать сигналы в мозг. Кроме того, экспрессия генов, влияющих на систему нейротрансмиттеров ГАМК, была изменена таким образом, чтобы имитировать результаты вскрытия мозга людей с шизофренией.
Экспрессия генов может контролироваться определенным классом белков, называемых ядерными рецепторами, которые прикрепляются к ДНК и запускают процесс транскрипции, который создает белки из кода ДНК.
Когда команда провела дальнейший анализ мышей, лишенных жирных кислот, они обнаружили, что несколько генов ядерных рецепторов, связанных с жирными кислотами, были подавлены. Оказывается, аномальная экспрессия генов, связанных с олигодендроцитами, может быть напрямую связана с низкой экспрессией этих ядерных рецепторов, которая, в свою очередь, может быть связана с более высокими уровнями метилирования ДНК, распространенным способом регуляции экспрессии генов. Таким образом, измененная диета привела к долгосрочным изменениям в экспрессии генов.
Как только они узнали, какие гены ядерных рецепторов были подавлены, команда могла подумать о том, как обратить этот процесс вспять.
Когда они давали мышам лекарство, которое действует на ядерные рецепторы RXR, они обнаружили, что гены, связанные с олигодендроцитами и ГАМК, были активированы, и что некоторые из аномальных двигательных реакций были уменьшены. «Это было доказательством того, что лекарства, действующие на ядерные рецепторы, могут быть новым методом лечения шизофрении», — говорит Маэкава.
Знание ответственных генов также дало команде цель исследования на людях с шизофренией. Анализ волосяных фолликулов из двух отдельных популяций пациентов с шизофренией показал, что они также демонстрируют сниженную экспрессию одних и тех же генов ядерных рецепторов. «Следующим шагом», — объясняет Маэкава, является проверка эффективности лекарств, нацеленных на эти ядерные рецепторы у пациентов с шизофренией, и изучение того, как ядерные рецепторы регулируют функцию олигодендроцитов и ГАМКергических нейронов, чтобы предотвратить развитие патофизиологии шизофрении."