«Генетические мутации, которые изменяют сигнальные пути, участвующие в развитии сердца, являются причиной примерно 30 процентов врожденных дефектов, связанных с врожденными пороками сердца», — пояснила Мария Контаридис, доктор философии, временный директор по фундаментальным сердечно-сосудистым исследованиям в Институте сердечно-сосудистых заболеваний BIDMC и доцент кафедры Медицина в Гарвардской медицинской школе. «В этом исследовании мы хотели определить, могут ли эти же генетические мутации также приводить к развитию гипертрофии сердца у взрослых."
Работа в лаборатории Контаридиса сосредоточена на кластере генетических заболеваний, известных как РАСопатии, которые влияют на сигнальный путь клеток Ras / MAPK и влияют на рост и дифференцировку клеток. Одно из этих заболеваний, синдром Нунана с множественными лентиго (NSML), является редким заболеванием, вызванным в основном мутациями в гене PTPN11.
NSML имеет множество фенотипических характеристик, включая низкий рост, задержку роста и черепно-лицевые аномалии, но наиболее распространенные дефекты поражают сердце, наиболее распространенным из которых является гипертрофия сердца.
Создав мышей NSML, которые экспрессировали мутацию PTPN11, ученые смогли получить важную информацию о том, что вызывает врожденные пороки сердца и как эти дефекты приводят к гипертрофии.
«В этом исследовании мы обнаружили значительные аномалии развития сердца, пораженного NSML», — пояснил Контаридис. «Мы хотели выяснить, может ли наблюдаемая нами гипертрофия сердца у взрослых быть вызвана аномальной регуляцией одной или нескольких критических популяций клеток, необходимых для роста и развития сердца."
Развитие сердца состоит из последовательного порядка событий, которые контролируются межклеточной связью между тремя критическими популяциями клеток, которые становятся эндокардом сердца, миокардом и областями нервного гребня.
Тщательно организованный перекрестный диалог между этими популяциями клеток приводит к полностью функциональному сердцу. Множественные сигнальные пути клеток регулируют эти сложные процессы развития, но когда эти пути нарушены, связь нарушается, что приводит к различным сердечным дефектам.
«Наши эксперименты неожиданно показали, что гипертрофия вызывается аномальными клеточными сигнальными механизмами, происходящими из развивающегося эндокарда, а не миокарда, как давно предполагалось», — сказал Контаридис.
Эксперименты с мышами, экспрессирующими генетическую мутацию только в клетках, которые должны дать начало эндокарду, показали, что по мере старения у этих мышей развивалась гипертрофическая кардиомиопатия.
Мыши с мутациями в области миокарда или нервного гребня не проявляли признаков ассоциированной гипертрофии, окончательно идентифицируя эндокард как источник гипертрофии при NSML.
«Это был первый раз, когда мы смогли отследить причину гипертрофического заболевания у взрослых до аномального развития и, в частности, до нарушения перекрестных помех между критическими эндокардиальными и миокардиальными клетками», — пояснил Контаридис.
«Эти результаты не только говорят нам о том, что существуют компоненты развития NSML, на которые мы потенциально можем нацелить терапевтически, но также предполагают, что мы можем начать думать о том, какие могут быть различия в передаче сигналов между этой РАСопатией и другими РАСопатическими расстройствами, которые вызывают похожие, но разные сердечные заболевания. дефекты ", — сказал Контаридис. "Что еще более важно, мы можем учитывать эти же подходы, когда думаем о лечении других, более распространенных, врожденных гипертрофических заболеваний."