Двойная потеря белков TET вызывает летальный всплеск воспалительных Т-лимфоцитов на мышиной модели лимфоидного рака

В исследовании, опубликованном в журнале Nature Immunology от 20 декабря 2016 года, Анджана Рао, доктор философии, профессор Института Ла-Холья, генетически модифицировала мышей с отсутствием как TET2, так и TET3 в Т-клетках. У мышей в течение нескольких недель после рождения развилось смертельное заболевание, напоминающее лимфому, их селезенка и печень раздулись клетками iNKT, обычно редким типом Т-клеток.

Это открытие резюмировало особенности многих видов рака крови человека, включая рак с участием Т-лимфоцитов, при котором TET2 часто мутирует или теряется.
«Мы знали, что белки ТЕТ участвуют в развитии рака у человека, но мы не знали, как они регулируют развитие Т-клеток», — говорит Анжелики Цагарату, доктор философии.D., инструктор лаборатории Рао и первый автор исследования. «В новом исследовании мы увидели огромное увеличение пролиферации специальных клеток iNKT у мутантных мышей TET2 / 3. После потери контроля роста эти клетки претерпели злокачественную трансформацию, которая приводит к Т-клеточной лимфоме у людей.«Результаты демонстрируют, как белки TET служат в качестве противораковых факторов, называемых супрессорами опухолей, и предлагают способы блокирования злокачественных новообразований при раке, отмеченном мутациями TET.

Члены семейства ферментов TET помогают переписать эпигеном, регулирующий слой химических модификаций, который находится на вершине генома и помогает определять активность гена без изменения букв ДНК. В дополнение к четырем буквам или основаниям в ДНК — A, C, G и T — существует «пятая основа», играющая очень важную роль. Это основание образуется из основания ДНК цитозина (C) путем добавления метильной группы, и поэтому называется mC (m для метила). Уровни mC изменяются в раковых клетках и во время развития эмбрионов.

Однако до открытия белков TET в 2009 году в лаборатории Рао, а затем в Гарвардской медицинской школе, не было известно, как mC можно преобразовать обратно, чтобы восстановить C. Доктор. Команда Рао показала, что белки TET способны преобразовывать 5mC в шестое основание, известное как 5hmC.

5hmC косвенно конвертируется обратно в C, тем самым восстанавливая статус-кво.
Модификации ДНК этого типа частично определяют степень сжатия и «экспрессируемости» цепи: в целом, метилирование ДНК скручивает гены, чтобы заставить их замолчать, в то время как менее метилированные цепи ДНК или цепи, содержащие 5hmC, более доступны и с большей вероятностью могут быть выражены, что означает, что они направляют синтез определенного белка. «Когда белки TET теряются, клетки iNKT, в которых они отсутствуют, по-видимому, оказываются в ловушке в незрелом, высокопролиферативном состоянии», — объясняет Цагарату. "В отличие от нормальных клеток, они не могут выключить гены, способствующие росту: они просто продолжают делиться."
Секвенирование ДНК с последующим анализом биоинформатических данных выявило виды аномальных паттернов метилирования ДНК, которые обычно наблюдаются после потери белка TET. Это предполагает, что неправильные модификации ДНК в мутантных Т-клетках TET2 / 3 позволяют неконтролируемую экспрессию генов, связанных с раком и воспалением.

Эдахи Гонсалес-Авалос, один из двух вторых авторов исследования, провел большую часть этого анализа.
«Без компьютерного анализа результатов секвенирования мы не смогли бы определить взаимосвязь между метилированием ДНК, степенью доступности участков генома, глобальной экспрессией генов или появлением раковых клеток», — говорит Гонсалес-Авалос, аспирант в Программа для выпускников биоинформатики UCSD. "Без вычислительных инструментов это исследование могло бы занять много-много лет!"

Критический тест, описанный в статье, демонстрирует, насколько коварными могут быть даже несколько вечно незрелых клеток iNKT. В нем команда перенесла небольшое количество клеток iNKT, лишенных Tet2 / 3, от мутантных мышей взрослым мышам с устойчивой иммунной системой. Но даже у этих мышей вскоре развилось лимфопролиферативное заболевание, столь же смертельное, как у мутантных мышей TET2 / 3.
«Мы этого не ожидали», — говорит Цагарату. "Когда мы переносили мутантные клетки, мы думали, что здоровые мыши будут контролировать их рост.

Но за три месяца мутантные клетки захватили иммунную систему мыши и быстро дали начало опухолям."Урок этой истории? Что функциональная иммунная система не является защитой от злокачественных новообразований, если ее нарушить, провоспалительные клетки iNKT укрепляются.

В статье Nature Communications 2015 года Рао, возглавляющий отдел передачи сигналов и экспрессии генов LJI, сообщил, что мутации TET2 / 3 вызывают миелоидное заболевание, напоминающее острый миелоидный лейкоз у мышей. Новое исследование распространяет эти результаты на другой класс гематологических онкологических заболеваний, а именно лимфоидный рак, который вызывается аномальной активностью иммунных Т- или В-клеток.
"Прямо сейчас мы не знаем, как мутации TET конкретно влияют на Т-клеточные лимфомы или лейкемии.

Но мы думаем, что эти мутации — ранние события в обоих случаях », — говорит Цагарату. Таким образом, поиски продолжаются, чтобы обнаружить дополнительные вызывающие рак гены «ниже» мутаций TET, которые вызывают неконтролируемое деление клеток в любом контексте. "Выявление дополнительных факторов дало бы нам общее представление обо всех этапах пути и позволило бы поразить несколько целей."

Оставьте комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.