Если это подтвердится в исследованиях на людях, эти эксперименты могут проложить путь к новым превентивным подходам к предотвращению НЭК у недоношенных детей и послужить толчком к разработке методов лечения для тех, кто заболевает этим заболеванием.
Результаты исследования, опубликованного 22 апреля в журнале Mucosal Immunology, показывают, что вещество, обнаруженное в грудном молоке животных и человека, называемое эпидермальным фактором роста, или EGF, блокирует активацию белка, ответственного за разблокировку разрушительного иммунного каскада, кульминацией которого является NEC. , заболевание, характеризующееся быстрой и необратимой гибелью тканей кишечника, которое остается одним из наиболее сложных для лечения состояний.
«В течение некоторого времени мы знали, что грудное молоко может защитить недоношенных детей от повреждения кишечника, но как и почему это произошло, остается загадкой», — говорит Хакэм, инициировавший исследование в Университете Питтсбурга и завершивший его в Университете Джонса Хопкинса. Детский центр. "Мы считаем, что наши открытия раскрывают большую часть тайны этого заболевания."
По словам исследовательской группы, для лечения НЭК срочно необходимы новые методы лечения, поскольку текущее лечение ограничивается хирургическим удалением умирающих или некротических частей кишечника ребенка.
Такой подход останавливает дальнейший некроз и может спасти жизнь ребенка, но часто оставляет младенцев с недостаточным кишечником и подвергает их риску долгосрочных осложнений, таких как синдром короткой кишки, который требует кормления на всю жизнь из-за пониженной способности кишечника. поглощать достаточное количество питательных веществ. По словам исследователей, определение EGF как ключевого фактора в NEC должно предложить новые терапевтические цели, которые устранят или уменьшат необходимость в радикальном хирургическом вмешательстве.
Результаты нового исследования основаны на предыдущих выводах команды Хакама, показывающих, что белок, называемый TLR4 (toll-подобный рецептор 4), является ключевым инициатором повреждения кишечника, наблюдаемого при NEC.
В нормальных условиях TLR4 регулирует иммунный ответ организма на бактерии, но в недоношенном кишечнике он играет несколько иную роль — регулирует дифференцировку клеток и рост кишечника. Вскоре после рождения кишечник всех младенцев становится колонизированным бактериями, что является нормальным процессом адаптации к новой среде обитания.
Однако в кишечнике недоношенных детей незрелый белок TLR4 выходит из строя, перекрывая подачу кислорода в кишечник и вызывая характерную для NEC гибель клеток.
В текущем исследовании исследователи сначала подвергли незрелые клетки кишечника воздействию бактерий, которые, как известно, активируют деструктивный, индуцирующий NEC белок TLR4. Экспрессия TLR4 заметно снижалась в клетках кишечника, предварительно обработанных грудным молоком.
Когда исследователи нагревали грудное молоко перед обработкой клеток, его защитные эффекты исчезли, предполагая, что в игру вступил термочувствительный белок.
Один из таких белков, EGF, уже был в списке подозреваемых из-за его обильного присутствия в грудном молоке и его хорошо известной роли в стимулировании роста и развития клеток в различных тканях. Действительно, в этом исследовании грудное молоко не смогло предотвратить гибель клеток кишечника, генетически модифицированных без рецептора EGF, как показали эксперименты команды. Чтобы подтвердить свои подозрения, исследователи удалили EGF из грудного молока.
Молоко с обедненным EGF не смогло защитить клетки кишечника. После пополнения EGF грудное молоко вновь обрело способность блокировать активацию TLR4 и предотвращать гибель клеток.
Затем исследователи дали группе недоношенных мышей грудное молоко или соленую воду, а затем ввели им бактерию, предназначенную для активации TLR4 и запуска цепной реакции, которая в конечном итоге заблокировала рост клеток и заставила клетки кишечника отмирать. Щенки мышей, которых кормили грудным молоком до заражения, имели значительно более низкие уровни TLR4 в кишечнике и более низкие уровни иммунных химических веществ, которые способствуют воспалению.
У мышей, которых предварительно лечили грудным молоком, также было меньше кишечных клеток, умирающих после инфекции, по сравнению с мышами, получавшими соленую воду. В то же время клетки кишечника мышей, получавших грудное молоко, продолжали расти и размножаться.
Чтобы подтвердить, что защитные свойства грудного молока обусловлены EGF, исследователи дали недоношенным мышам лекарство, которое выборочно отключает их клеточные рецепторы к EGF — метод, предотвращающий попадание EGF в клетки кишечника.
У животных, получавших блокатор EGF, развился НЭК, несмотря на то, что их кормили грудным молоком. Так же поступали мыши, получавшие грудное молоко, которые были генетически сконструированы так, чтобы в кишечнике отсутствовали рецепторы EGF, а также нормальные мыши, получавшие грудное молоко, лишенное EGF.
Наконец, исследователи стремились определить, уменьшит ли лечение грудным молоком тяжесть ранее существовавшего НЭК.
Это сделал. Маленькие мыши с NEC, которым давали грудное молоко после начала заболевания, имели заметно менее тяжелые формы состояния, отмеченные меньшим количеством погибающих клеток кишечника.
«Взятые вместе, наши результаты показывают, что EGF является ключевым фактором, присутствующим в грудном молоке, который предотвращает возникновение NEC двумя способами: EGF предотвращает гибель кишечных клеток и в то же время восстанавливает рост клеток, что способствует заживлению кишечника», — говорит автор исследования.
Мисти Гуд, M.D., неонатолог Детской больницы Питтсбурга при Медицинском центре Питтсбургского университета. "Важно отметить, что наши эксперименты подчеркивают важность обеспечения грудным молоком недоношенных детей, чтобы предотвратить это смертельное заболевание. Обнаружение в грудном молоке одного из компонентов, защищающих от НЭК, может открыть путь к новым методам лечения почти полумиллиона недоношенных детей из группы риска, рожденных в этой стране каждый год."