Затем команда, координируемая Стефаном Кубичеком, руководителем группы в CeMM, в конечном итоге получила ведущую роль: в своем последнем исследовании, опубликованном в Cell, они показали, что артемизинины попадают в яблочко. С помощью специально разработанного, полностью автоматизированного анализа они протестировали влияние репрезентативной библиотеки одобренных лекарств на культивируемые альфа-клетки и обнаружили, что лекарство от малярии выполняет необходимую работу. «С помощью нашего исследования мы смогли показать, что артемизинины изменяют эпигенетическую программу альфа-клеток, продуцирующих глюкагон, и вызывают глубокие изменения их биохимической функции», — объясняет Стефан Кубичек.
Альфа- и бета-клетки образуют вместе, по крайней мере, с тремя другими высокоспециализированными типами клеток, так называемые островки Лангерганса в поджелудочной железе, центры контроля организма за регулирование уровня сахара в крови.
Инсулин, гормон, вырабатываемый бета-клетками, сигнализирует о снижении уровня глюкозы в крови, в то время как глюкагон из альфа-клеток имеет противоположный эффект. Но эти клетки гибки: предыдущие исследования показали, что альфа-клетки могут пополнять запасы клеток, вырабатывающих инсулин, после крайней потери бета-клеток. Главный эпигенетический регулятор Arx был определен как ключевой молекулярный игрок в процессе трансформации.
«Arx регулирует многие гены, которые имеют решающее значение для функционирования альфа-клетки», — говорит Стефан Кубичек. «Перед началом работы нашего сотрудника команда Патрика Коломбата показала, что генетический нокаут Arx приводит к трансформации альфа-клеток в бета-клетки.«Этот эффект, однако, наблюдался только у живых модельных организмов — было совершенно неизвестно, играют ли роль дополнительные факторы из окружающих клеток или даже отдаленных органов.
Чтобы исключить эти факторы, команда Кубичека вместе с группой Якоба Хекшера-Соренсена из Novo Nordisk разработала специальные линии альфа- и бета-клеток для анализа их изолированных от окружающей среды. Они доказали, что потеря Arx достаточна для определения идентичности альфа-клеток и не зависит от влияния организма.
С этими клеточными линиями исследователи из CeMM, где теперь могут протестировать свою библиотеку соединений, обнаружили, что артемизинины имеют тот же эффект, что и потеря Arx. В тесном сотрудничестве с исследовательскими группами CeMM под руководством Кристофа Бока и Джулио Суперти-Фурга, а также с группой Тибора Харкани из Венского медицинского университета им удалось выяснить молекулярный механизм действия, с помощью которого артемизинины изменяют форму альфа-клеток: соединение связывает к белку под названием гефирин, который активирует рецепторы ГАМК, центральные переключатели клеточной передачи сигналов.
Впоследствии смена бесчисленных биохимических реакций приводит к выработке инсулина. Другое исследование Патрика Коломбата, опубликованное в том же выпуске Cell, показывает, что на моделях мышей инъекции ГАМК также приводят к превращению альфа в бета-клетки, предполагая, что оба вещества действуют по одному и тому же механизму.
В дополнение к экспериментам с клеточными линиями, действие лекарства от малярии было также продемонстрировано на модельных организмах: Стефан Кубичек´Команда s и их сотрудники (Мартин Дистел, CCRI Wien; Дирк Мейер, Леопольд-Франценс-Университет Инсбрука; Патрик Колломбат, INSERM Nice; Physiogenx, Labege) наблюдали увеличение массы бета-клеток и улучшение гомеостаза сахара в крови у диабетических рыбок данио, мышей и крыс. при доставке артемизинина. Поскольку молекулярные мишени для артемизинина у рыб, грызунов и людей очень похожи, высока вероятность того, что влияние на альфа-клетки также будет иметь место у людей. «Очевидно, что необходимо проверить долгосрочное действие артемизининов», — говорит Стефан Кубичек. «Тем более регенерационная способность человеческих альфа-клеток пока неизвестна.
Кроме того, новые бета-клетки должны быть защищены от иммунной системы. Но мы уверены, что открытие артемизининов и механизма их действия может лечь в основу совершенно новой терапии диабета 1 типа."