В новом исследовании группа ученых из Центра болезней Мисфолдинга на химическом факультете Кембриджского университета показала, что крошечные изменения в последовательности альфа-синуклеина могут иметь драматический эффект на микроскопические процессы, которые могут возникают в головном мозге, что потенциально может привести к тому, что кому-то поставят диагноз "болезнь Паркинсона".Альфа-синуклеин — это белок, состоящий из 140 аминокислот, который в нормальных условиях играет важную роль в обеспечении беспрепятственного прохождения химических сигналов в головном мозге.Считается, что болезнь Паркинсона возникает из-за того, что по причинам, которые исследователи до сих пор не полностью понимают, один и тот же белок иногда работает со сбоями. Вместо того, чтобы складываться в определенную форму, необходимую для выполнения своей работы, он неправильно складывается и начинает группироваться, создавая токсичные нитевидные структуры, известные как амилоидные фибриллы.
В случае болезни Паркинсона эти белковые отложения называют тельцами Леви.В новом исследовании изучались мутировавшие формы альфа-синуклеина, которые были обнаружены у людей из семей с историей болезни Паркинсона. В некоторых случаях эти мутации включали всего одно изменение аминокислотной последовательности белка.
Хотя различия невелики, исследователи обнаружили, что они могут иметь огромное влияние на то, как быстро или медленно начинают формироваться фибриллы. Они также обнаружили, что мутации сильно влияют на процесс, называемый «вторичным зародышеобразованием», при котором части отрываются с образованием большего количества фибрилл в другом месте и, таким образом, позволяют болезни распространяться.
В исследовании подчеркивается, что эти результаты не объясняют, почему люди заболевают этой болезнью. Болезнь Паркинсона не всегда возникает в результате мутаций и имеет множество сложных причин, которые до конца не изучены.Патрик Флагмайер, аспирант Колледжа Святого Иоанна Кембриджского университета и ведущий автор исследования, сказал: «Это открытие помогает нам понять фундаментальные аспекты системы, в которой возникает эта болезнь.
В конце концов, если мы могут лучше понять все это, что может помочь нам разработать терапевтические стратегии для противодействия этому. Мы надеемся, что это исследование внесет вклад в глобальные усилия по пониманию того, почему люди с этими мутациями заболевают этим заболеванием чаще или в более молодом возрасте. "Хотя у людей, у которых нет мутировавших форм альфа-синуклеина, все еще может развиться болезнь Паркинсона, пять мутаций, изученных исследовательской группой, уже были известны как «семейные» варианты, то есть они повторяются в семьях, где возникла болезнь, и кажутся для увеличения вероятности его появления.
До сих пор не было ясно, почему они имеют такой эффект. «Мы хотели знать, как эти специфические изменения в последовательности белка влияют на его поведение при агрегировании в фибриллы», — сказал Флагмайер.Чтобы понять это, исследователи провели лабораторные тесты, в которых они добавили каждую из пяти мутировавших форм альфа-синуклеина, а также стандартную версию белка к образцам, имитирующим процесс роста фибрилл на трех различных стадиях развития.В первом раунде тестов изучалась начальная агрегация с использованием искусственных образцов, воссоздающих условия, в которых неправильно свернутый альфа-синуклеин прикрепляется к небольшим структурам, присутствующим внутри клеток мозга, называемых липидными везикулами, а затем начинает группироваться.Затем исследователи изучили стадию удлинения, проверяя, как различные версии белка влияют на способность предварительно сформированных фибрилл расширяться и расти.
Наконец, они проверили влияние мутировавших белков на вторичное зародышеобразование, при котором в определенных условиях части фибрилл отламываются и начинают распространяться.В целом тесты показали, что, хотя мутированные формы альфа-синуклеина не оказывают заметного влияния на вторую стадию (рост фибрилл), они действительно оказывают сильное влияние как на начальное образование фибрилл, так и на их вторичное зародышеобразование. Согласно отчету исследователей, некоторые из мутировавших форм белка значительно ускорили эти процессы первой и третьей стадий, в то время как другие сделали их почти «необнаружимо медленными».Почему мутации оказывают такое влияние, остается неясным, но исследование открывает дверь для понимания этого в деталях, впервые определяя, что они оказывают такое сильное влияние на очень конкретные стадии процесса.
«Изменения, которые мы наблюдали, были на несколько порядков величины, и было неожиданно наблюдать такие заметные эффекты от одноточечных мутаций», — сказал Флагмайер. «Кажется, что эти очень специфические, крошечные различия в последовательности белка играют важную роль во влиянии на конкретные микроскопические этапы процесса агрегации, который может привести к болезни Паркинсона».Полный текст исследования опубликован в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.