«Эти открытия не только имеют серьезные последствия для детей с SAVI, но и могут иметь более широкое влияние, помогая нам понять другие, более распространенные воспалительные состояния», — сказал директор NIAMS Стивен И. Кац, доктор медицины, доктор философии. «Заболевания, такие как волчанка, имеют некоторые общие черты с SAVI, поэтому эта работа может привести к новым открытиям и, возможно, новым методам лечения этих изнурительных состояний».Старший автор исследования Рафаэла Гольдбах-Мански, доктор медицины, и соавторы, Инь Лю, доктор медицины, доктор философии, Адриана А. Хесус, доктор медицины, доктор философии, и Бернадетт Марреро, доктор философии. ., находятся в секции трансляционных аутовоспалительных заболеваний NIAMS.
Аутовоспалительные заболевания — это класс состояний, при которых иммунная система, казалось бы, неспровоцированная, активируется и вызывает воспаление. Обычно воспалительная реакция помогает подавить инфекции, но длительное воспаление, возникающее при этих заболеваниях, может повредить организм.В 2004 году доктора Гольдбаха-Манского вызвали для консультации с пациентом с непонятной проблемой — 10-летней девочкой с признаками системного воспаления, особенно в кровеносных сосудах, которая не ответила ни на одно из лекарств. ее врачи раньше лечили ее.У нее были волдыри на пальцах рук, ног, ушей, носа и щек, и из-за болезни у нее были потеряны части пальцев.
У ребенка также были серьезные рубцы в легких, и у нее были проблемы с дыханием. В младенчестве у нее были признаки болезни, и ее состояние постепенно ухудшалось.
Через несколько лет она умерла.К 2010 году доктор Гольдбах-Манский осмотрел еще двух пациентов с такими же симптомами. Она подозревала, что у всех троих было одно и то же заболевание, и что оно было вызвано генетическим дефектом, который возник у самих детей, а не был унаследован от их родителей, которые не были затронуты. Ее догадка подсказала стратегию выявления генетического дефекта.
Сравнивая ДНК пострадавшего ребенка с ДНК родителей ребенка, ученые смогут обнаружить различия и, возможно, идентифицировать мутацию, вызывающую заболевание.Сравнение ДНК выявило новую мутацию в гене, кодирующем белок под названием STING, известную сигнальную молекулу, активация которой приводит к выработке интерферона, ключевого иммунного регулятора. Однако при избыточном производстве интерферон может вызвать воспаление.
«Анализы крови пораженных детей показали высокий уровень белков, индуцированных интерфероном, поэтому мы не были удивлены, когда мутировавший ген оказался связанным с передачей сигналов интерферона», — сказал д-р Гольдбах-Мански.Когда исследователи протестировали ДНК пяти других пациентов с похожими симптомами, они обнаружили мутации в том же гене, подтверждающие роль STING в заболевании.
Чрезмерное воспаление, наблюдаемое у пациентов, наряду с другими доказательствами активации пути интерферона, указывает на то, что мутации в STING повышают активность белка.Интерферон обычно ограничивает способность вторгающегося патогена к репликации, запуская функцию, которая стимулирует иммунные клетки. Но длительная активация пути приводит к хроническому воспалению и повреждению тканей и органов.Исследователи обнаружили, что STING присутствует в больших количествах в клетках, выстилающих кровеносные сосуды и легкие, что, вероятно, объясняет, почему эти ткани преимущественно поражены болезнью.
Затем группа доктора Гольдбаха-Мански искала способы ослабить воспалительную реакцию у людей с SAVI.«Когда мутации, вызывающие аутовоспалительные заболевания, поражают важный путь, результаты для пациентов могут быть плачевными», — сказал д-р Гольдбах-Мански. «Но поскольку SAVI вызывается дефектом одного гена, а интерферон играет такую важную роль, я оптимистичен, что мы сможем воздействовать на этот путь и потенциально существенно изменить жизнь этих детей».Известно, что несколько препаратов — тофацитиниб, руксолитиниб и барицитиниб — блокируют путь интерферона, поэтому исследователи пришли к выводу, что эти лекарства могут быть эффективны и у людей с SAVI.
Когда они протестировали действие препаратов на клетки крови пациентов SAVI в лаборатории, они увидели заметное снижение активации пути интерферона.В настоящее время исследователи включают пациентов с SAVI в программу расширенного доступа, также известную как протокол сострадательного использования. Протоколы сострадательного использования позволяют врачам назначать исследуемые лекарства пациентам с серьезными заболеваниями или состояниями, для которых не существует сопоставимой или удовлетворительной альтернативной терапии для лечения болезни или состояния пациента.
В своей будущей работе команда доктора Гольдбаха-Манского будет дополнительно исследовать точную роль STING в пути интерферона и изучать, как мутации, вызывающие SAVI, приводят к гиперпродукции интерферона.«Эти мутации помогают нам понять болезнь, но они также дают нам редкую возможность изучить биологию иммунного ответа, опосредованного СТИНГОМ», — сказал доктор Лю. «Мы действительно не понимаем, как активируется STING или как сигнал передается нижестоящим молекулам, но эта работа поможет улучшить наше понимание этого критически важного пути и его влияния на другие заболевания».