Хемокины — это небольшие сигнальные белки, которые секретируются их клетками-продуцентами и действуют как аттрактанты для определенных типов клеток, вызывая их в те участки тела, где они необходимы. Большинство этих белков действуют на клетки иммунной системы и рекрутируют их в места повреждения или инфекции.
Клетки достигают своих целей, отслеживая рост концентрации хемокина обратно к его клеточному источнику в тканях, процесс, известный как хемотаксис. Следовательно, хемокины участвуют в инициировании и регулировании воспалительных реакций, которые запускаются острым повреждением тканей или метаболическим дисбалансом. Например, хемокины принимают непосредственное участие в патогенезе атеросклероза, т.е.е. локализованная инфильтрация макрофагами, содержащими липиды, и отложение богатого жирами мусора, который может препятствовать току крови по основным артериям. Поскольку эти « бляшки » сами по себе являются продуктом хронических воспалительных реакций.
В статье, которая только что появилась в журнале Science Translational Medicine, исследователи во главе с профессором LMU Кристианом Вебером и доктором. Филипп фон Хундельсхаузен сообщает о результатах первого в истории систематического исследования прямых взаимодействий между отдельными хемокинами и охарактеризовал их биологические эффекты.
Различные хемокины способны связываться друг с другом с образованием так называемых гетеродимеров, т.е.е. функциональные единицы, состоящие из двух отдельных субъединиц, и такие взаимодействия могут либо усиливать, либо ослаблять их функцию. Это делает гетеродимеры интересными как лекарственные мишени для новых методов лечения острого и хронического воспаления. «Однако до сих пор только один гетеродимер был достаточно хорошо охарактеризован, чтобы на него могли воздействовать синтетические пептиды в контексте терапевтического вмешательства. В этом случае гетеродимер усугубляет набор моноцитов, которые стимулируют атеросклероз, к участкам воспаления в стенке кровеносных сосудов », — объясняет Вебер.
Вебер и его сотрудники впервые провели систематический скрининг всех парных комбинаций примерно 50 известных хемокинов на их способность образовывать гетеродимеры и определили те взаимодействия, которые являются функционально значимыми и потенциально пригодными для терапевтических целей. Используя ряд аналитических методов для исследования взаимосвязи структура-функция и набор трансгенных линий мышей в качестве экспериментальных моделей, исследователи обнаружили, что хемокины, которые секретируются в ходе воспалительных реакций, особенно склонны к гетеродимеризации друг с другом.
Кроме того, команда смогла показать, что эти связывающие взаимодействия можно разделить на два структурных типа, которые называются димерами CC и CXC. «Наши результаты также демонстрируют, что эти два подтипа различаются функционально: гетеродимеры класса СС обладают более сильным хемоаттрактантным эффектом, а на моделях мышей они способствуют острому воспалению легких и атеросклерозу. Димеры типа CXC, напротив, подавляют хемотаксис. Таким образом, образование гетеродимеров хемокинов позволяет организму точно настроить общий уровень активности хемокинов », — говорит фон Хундельсхаузен.
«В ходе нашего исследования мы смогли продемонстрировать, что специально разработанные синтетические пептиды избирательно подавляют способность гетеродимеров CC способствовать развитию атеросклероза и острого воспаления легких или имитировать способность гетеродимеров CXC ингибировать агрегацию тромбоцитов, тем самым ограничивая риск тромбоза ", — говорит Вебер. Таким образом, правильно разработанные пептиды могут служить основой для создания новых противовоспалительных и антитромбоцитарных соединений без побочных эффектов.