Интегрины — одно из важнейших звеньев связи между клеткой и внешним миром. Они находятся на поверхности клеток и прикрепляют их к другим клеткам или веществам в пространстве между клетками, так называемой внеклеточной матрице.Этот прямой контакт не только удерживает клетки внутри их групп, он также позволяет им получать сигналы из окружающей среды и реагировать на них — например, путем роста, разделения или выхода из группы.
Когда особый белок во внеклеточном матриксе, так называемый лиганд, связывается с интегрином, внутри клетки инициируются различные сигнальные каскады.
Без интегринов клетки были бы «слепыми», «глухими» и «немыми» и, как таковые, вряд ли могли бы выжить.
Цель: характеристика раковых клеток
Но раковые клетки используют интегрины для своих собственных целей. Они используют их, чтобы вырваться из опухолевой ткани, проникнуть в кровеносные сосуды и в конечном итоге попасть в другие ткани, например, в виде метастазов в легких или костях. Однако, какой именно из множества подтипов интегрина работает, очень индивидуален и может варьироваться от пациента к пациенту.
«Если бы мы знали, какие подтипы интегрина активны в конкретном раке данного пациента, мы могли бы атаковать их, используя соответствующие активные агенты», — объясняет Тобиас Капп, докторант в рабочей группе профессора Хорста Кесслера в Институте перспективных исследований TUM и отделе TUM. химии. «Для этого нам нужны соединения, которые прикрепляются к единственному интегрину настолько специфично, насколько это возможно."
Теперь Кесслер, Капп и его коллега доктор. Олег Мальцев успешно разработал именно такой лиганд: соединение в форме кольца, которое присоединяется к интегрину alphaVbeta6, который появляется при многих различных формах рака, а также играет большую роль при фиброзах.
Перспективный активный агент
Новая молекула отвечает многим требованиям потенциального медицинского агента. Он выборочно стыкуется только с интегрином alphaVbeta6 — важная предпосылка для будущего применения в качестве лекарства с минимальными побочными эффектами.
Кроме того, он присоединяется к большинству интегринов alphaVbeta6 даже при относительно низких концентрациях, что делает его эффективным даже в малых дозах. Он также долговечен благодаря своей циклической структуре и, в отличие от интегриновых лигандов, встречающихся в природе, очень медленно разрушается в плазме крови.
У нового лиганда есть еще одна важная особенность: одна из его аминокислот, лизин, может использоваться в качестве «заминки» для присоединения других веществ к соединению. «Это очень важно, если вы хотите использовать лиганды в качестве диагностического инструмента», — объясняет Капп. "Например, вы можете закрепить вещества, которые можно сделать видимыми с помощью медицинского оборудования для визуализации."
Таким образом, опухоли можно охарактеризовать, а затем бороться с ними с помощью целенаправленных методов лечения.
В случае успеха это будет большим шагом вперед по сравнению с традиционными методами лечения рака, которые обычно очень широко применяются и, таким образом, также повреждают здоровые клетки.
Шаг за шагом к оптимальному связывающему партнеру
В качестве матрицы для лиганда ученые использовали белок вируса ящура.
Этот природный лиганд alphaVbeta6 использует альфа-спиральную структуру для связывания с интегрином. Исследователи реконструировали спираль, используя небольшую кольцевую структуру, состоящую из девяти аминокислот.
Используя многоступенчатый процесс отбора, они протестировали множество вариантов, пока не была определена наиболее подходящая молекула. С этой целью они также использовали разработанную собственностью новую технологию, в которой боковая цепь аминокислоты аргинина используется как своего рода молекулярный переключатель.
Это влияет на то, к какому подтипу интегрина избирательно присоединяется лиганд.
«Теперь мы знаем форму замка и знаем, как сделать соответствующий ключ», — говорит профессор Кесслер. "Это открывает дверь к персонализированному лекарству, с помощью которого мы можем принимать индивидуальные меры против опухолевых клеток."