«Впервые мы можем провести полногеномный поиск, чтобы идентифицировать весь набор белков, которые играют роль в активности лекарства», — говорит соавтор исследования д-р. Андреа Калифано, Клайд и Хелен Ву, профессор химической системной биологии и заведующий кафедрой системной биологии CUMC.
Ученые создают лекарства для определения молекулярных мишеней в клетке. Однако, когда лекарство попадает в организм человека, оно становится частью невероятно сложной системы и может взаимодействовать с другими молекулами способами, которые трудно предсказать.
Этот непредвиденный перекрестный разговор вызывает побочные эффекты и не позволяет использовать многие перспективные лекарственные препараты в клинической практике. К сожалению, современные экспериментальные методы не позволяют ученым идентифицировать полный набор белков, на которые влияет лекарство.
Члены доктора.
Лаборатория Калифано разработала новый подход под названием DeMAND.
(Обнаружение механизма действия посредством сетевой дисрегуляции), чтобы более точно охарактеризовать действие препарата. Метод предполагает создание вычислительной модели сети белковых взаимодействий, происходящих в больной клетке.
Затем проводятся эксперименты для отслеживания изменений экспрессии генов в пораженных клетках, когда они подвергаются действию интересующего лекарства. Алгоритм DeMAND объединяет данные модели с данными экспериментов для определения набора белков, на которые препарат оказывает наибольшее влияние.
DeMAND совершенствует более трудоемкие и менее эффективные методы, которые способны идентифицировать только цели, с которыми соединение связывается наиболее прочно. Это обеспечивает более полную картину, потому что DeMAND идентифицирует многие молекулы, на которые воздействует, в дополнение к прямой мишени лекарственного средства.
Пока что прогнозы DeMAND подтверждают точность при проверке с помощью последующих экспериментов. Исследователи сообщают, что когда они подвергли клетки диффузной B-клеточной лимфомы человека группе лекарств, алгоритм выявил 70% ранее задокументированных целей. «Точность метода была самым удивительным результатом», — говорит д-р. Калифано.
Алгоритм позволяет идентифицировать множество соединений, вызывающих схожие фармакологические исходы. Используя DeMAND, исследователи показали, что на аналогичную подгруппу белков влияют неродственные препараты сульфасалазин и альтретамин. Альтретамин в настоящее время используется для лечения рака яичников, но эти результаты показывают, что, как и сульфасалазин, его можно использовать и при воспалении кишечника или ревматоидном артрите.
Один из ведущих авторов Мукеш Бансал видит большой потенциал в этом подходе, говоря: «DeMAND может ускорить процесс открытия лекарств и снизить стоимость разработки лекарств, раскрывая, как новые соединения работают в организме. Наши результаты по альтретамину также показывают, что он может определять новые терапевтические возможности для существующих одобренных FDA препаратов."