Болезнь Хантингтона вызвана увеличением количества остатков глутамина в белке хантингтина, изменением его функции и, в конечном итоге, токсической агрегацией фрагментов хантингтина в нейронах. Считается, что белки, которые взаимодействуют с расширенным глутамином белком хантингтином, сильно влияют на формирование агрегатов.
«Проблема, которая остается, заключается в том, что если существует много белков, взаимодействующих с белком хантингтина, мы не можем легко определить, какие из них имеют отношение к заболеванию, а какие нет», — сказал Эрих Ванкер из Центра молекулярной медицины Макса Дельбрука и автор исследования.
Объединив большие наборы данных белок-белковых взаимодействий и фильтруя по экспрессии генов, специфичных для мозга у пациентов с болезнью Гентингтона и без нее, ученые сузили потенциальные взаимодействия до 13 кандидатов, в том числе 7, которые являются известными мишенями при болезни Хантингтона.
Исследователи продолжили изучение одного кандидата, CRMP1, из-за его экспрессии в мозгу, а не в других частях тела.
Используя модельные системы на основе клеток и дрозофилы, они обнаружили, что сверхэкспрессия CRMP1 снижает агрегацию хунтингтина и клеточную токсичность, в то время как снижение CRMP1 приводит к увеличению агрегации и токсичности. В бесклеточных анализах CRMP1 замедляет спонтанную самосборку фрагментов хантингтина с экспансиями глутамина.
«CRMP1 до сих пор не рассматривался как терапевтическая цель, теперь стоит изучить его как потенциальную цель», — сказал Ванкер.