СМА — это заболевание двигательных нейронов, что означает, что оно приводит к дегенерации нервов, которые контролируют мышцы и произвольные движения. Этим нейронам требуется белок, известный как выживание моторных нейронов (SMN).
Обычно все клетки содержат инструкции для двух вариантов белка, называемых SMN1 и SMN2. У здоровых пациентов SMN1 в изобилии, тогда как SMN2, из-за особенностей молекулярного редактирования, продуцируется в основном в укороченной нестабильной форме.
Однако у пациентов с СМА инструкции по выработке SMN1 ошибочны, и клетки больше не производят белок.
Следовательно, клетки вынуждены полагаться на небольшие количества полноразмерного белка SMN2, который вырабатывается вместе с более короткой нефункциональной версией.
Профессор CSHL Адриан Крайнер в сотрудничестве с Isis Pharmaceuticals разработал препарат, который позволяет производить правильное редактирование, тем самым значительно увеличивая количество функционального белка SMN2 в нейронах. Препарат, известный как антисмысловой олигонуклеотид (ASO), показал большие перспективы на доклинических моделях SMA на мышах. Сейчас он проходит 3-ю фазу клинических испытаний у пациентов со СМА.
Препарат доставляется непосредственно в спинномозговую жидкость младенцев и детей со СМА. «В нашей области широко распространено мнение, что SMN необходим в центральной нервной системе (ЦНС), а не в периферических тканях, таких как конечности или печень, — поэтому большинство усилий было сосредоточено на увеличении уровней полноразмерных SMN в ЦНС, "объясняет Крайнер. "Но за последние несколько лет появились доказательства, которые ставят под сомнение наши предположения о патологии болезни. Вопрос в том, нужно ли нам повышать уровень SMN в ЦНС, в периферических тканях или в обоих??"
В своей новой работе, опубликованной сегодня в журнале Genes & Development, исследователи разработали метод восстановления производства SMN только в периферических тканях, что позволило им определить роль препарата как внутри, так и за пределами ЦНС. Команда подкожно лечила хорошо зарекомендовавшие себя мышиные модели СМА с помощью ASO.
В соответствии с предыдущими результатами, препарат увеличивал уровни SMN как в ЦНС, так и в периферических тканях; у новорожденных мышей, но не у мышей старшего возраста, часть препарата, вводимого на периферии, может достигать ЦНС. Лечение эффективно вылечило животных.
Затем команда ввела «ложный» олигонуклеотид в ЦНС вместе с подкожной инъекцией SMA ASO. «Таким образом, наша приманка смогла инактивировать лекарство только в ЦНС», — объясняет Крайнер. «Полноразмерный SMN2 все еще вырабатывался в периферических тканях, но не было увеличения SMN2, произведенного в ЦНС, где мы ожидали, что это будет важно."Но результаты были поразительными и неожиданными. "Мы были поражены, обнаружив, что наша приманка абсолютно не влияла на двигательные нейроны или восстановление. Вопреки нашим первоначальным предположениям, повышение уровня SMN в ЦНС не является существенным для спасения фенотипов SMA в этих мышиных моделях болезни."
Работа имеет значение, поскольку исследователи и клиницисты работают над разработкой оптимальных стратегий лечения СМА. «Наш ASO уже демонстрирует большой потенциал в клинике», — говорит Крайнер. "Существует вероятность того, что изменение способа введения препарата может привести к еще лучшим результатам; в качестве альтернативы, наши наблюдения могут отражать уникальные особенности мышиных моделей, но даже в этом случае будет важно понять лежащие в основе механизмы."