Вирусная инфекция — одна из основных медицинских проблем 21 века, начиная от эпидемии вируса гепатита С (ВГС), поражающей 3% населения мира, до недавних вспышек вирусов Западного Нила, Зика и Эбола.
Вирусы — это паразиты, у которых отсутствует основной метаболический механизм, необходимый для репликации. Чтобы обойти эту проблему, они захватывают метаболический механизм своих хозяев, чтобы завершить свой жизненный цикл и размножиться. Однако ученые до сих пор плохо понимают метаболическое взаимодействие между вирусами и организмами, которые они заражают.
В основном это связано со сложным взаимодействием между человеческими генами и метаболическими процессами.
Теперь, в новом исследовании, опубликованном в журнале Nature Chemical Biology, международная исследовательская группа во главе с Еврейским университетом Иерусалима систематически определила ряд генетических переключателей, которые контролируют метаболический ответ на инфекцию, вызванную вирусом гепатита С. Тщательно отобрав лекарства, нацеленные на эти генетические переключатели, исследователи смогли показать, как эти гены контролируют метаболические процессы, такие как метаболизм глюкозы и липидов, и установить, как эти процессы влияют на жизненный цикл вируса. Удивительно, но в то время как некоторые метаболические процессы были полезны для вируса, например, предоставляя ему строительные блоки для его генетического материала, позволяя ему размножаться быстрее, другие метаболические процессы были неожиданно антивирусными, нарушая жизненный цикл вируса.
«Это первый признак того, что наши клетки могут блокировать репликацию вирусов Flaviviridae, таких как HCV и Zika, путем отказа от критических строительных блоков, необходимых вирусам для выживания», — сказал профессор.
Яаков Нахмиас, директор Центра биоинженерии Александра Грасса при Еврейском университете Иерусалима, который руководил исследованием. «Наши результаты представляют новый подход к лечению вирусной инфекции, направленный на генетическую регуляцию метаболических процессов, на которые полагается вирус."
Ядерные рецепторы
Метаболизм — сложное явление, которое в первую очередь регулируется генетическими переключателями, называемыми ядерными рецепторами.
Ядерные рецепторы — это семейство белков, обнаруженных в клетках, которые активируются метаболитами, такими как жирные кислоты или глюкоза, и действуют как сенсоры, которые позволяют клеткам ощущать изменения в питании и реагировать на них (например,.грамм. завтрак), регулируя выражение (i.е. активация) сотен генов.
Вирусы, такие как HCV, могут мешать регуляции метаболизма. Когда это происходит, это приводит к ожирению печени и диабету у инфицированных пациентов.
Чтобы найти механизм, с помощью которого вирусы, такие как HCV, могут вмешиваться в регуляцию метаболизма, исследователи использовали новую лабораторную модель клеток печени человека, разработанную профессором. Нахмиас. Составив карту метаболизма как инфицированных клеток печени, так и нормальных клеток печени, они смогли сосредоточиться на нарушенных метаболических процессах и идентифицировать ядерные рецепторы, ответственные за их нарушение регуляции.
«Это захватывающий подход», — сказал проф. Орен Шиболет, руководитель отделения гастроэнтерологии в Тель-Авивском медицинском центре Сураски и Тель-Авивском университете и соавтор исследования, «поскольку та же методология может быть применена для изучения метаболической регуляции рака печени и других инфекций, чтобы, возможно, определить новые терапевтические цели."
Как только исследователи определили генетические переключатели, контролирующие нарушенные метаболические процессы, они заблокировали каждый ядерный рецептор с помощью фармацевтических препаратов и изучили влияние этого ингибирования на вирус. В то время как блокирование метаболизма глюкозы было вредным для вируса, блокирование метаболизма липидов имело обратный эффект, фактически увеличивая репликацию HCV.
Эти результаты были подтверждены на небольшой группе пациентов с ВГС.
Авторы отмечают, что семейство вирусов Flaviviridae, в которое входят вирусы гепатита С, денге, западного Нила, желтой лихорадки и Зика, ранее считались опытными инженерами-метаболиками, которые оптимизировали захват метаболических механизмов хозяина для создания большего количества вирусов. «Было довольно удивительно видеть, что клетки печени человека могут использовать метаболические процессы для противодействия вирусной инфекции», — сказал профессор. Йорг Тимм, соавтор из Института вирусологии Университета Дюссельдорфа. "Это противоречило нашему общему пониманию вирусов как опытных инженеров-метаболистов, предлагая новые способы борьбы с вирусной инфекцией."
Участвующие учреждения включают Еврейский университет Иерусалима, Гарвардскую медицинскую школу, Институт Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда, Тель-Авивский университет, Университет Дуйсбург-Эссен и Университет Дюссельдорфа.