«Наши результаты показывают, как генетический риск, аномальное развитие мозга и дисфункция синапсов могут повредить схемы мозга на клеточном уровне при сложных психических расстройствах», — пояснил Хунджун Сонг, доктор философии.D. , Университета Джона Хопкинса, Балтимор, грантополучатель Национального института психического здоровья NIH (NIMH), спонсор исследования.
Сонг и его коллеги из университетов США, Китая и Японии сообщают о своем открытии в журнале Nature 18 августа 2014 г.
«Подход, использованный в этом исследовании, служит моделью для связывания генетических ключей с развитием мозга», — сказал директор NIMH Томас Р. Инсель, М.D.
Считается, что большинство серьезных психических расстройств, таких как шизофрения, вызваны сложным взаимодействием множества генов и факторов окружающей среды.
Тем не менее, изучение редких случаев единственного связанного с заболеванием гена, который присутствует в семье, может обеспечить короткие пути к открытию. Десятилетия назад исследователи проследили высокую распространенность шизофрении и других серьезных психических расстройств — которые часто генетически перекрываются — в шотландском клане до мутаций в гене DISC1 (Disrupted In Schizophrenia-1).
Но до сих пор большая часть того, что было известно о клеточных эффектах таких мутаций DISC1, была получена из исследований мозга грызунов.
Чтобы узнать, как поражаются нейроны человека, команда Сунга использовала технологию «болезнь в тарелке», называемую индуцированными плюрипотентными стволовыми клетками (ИПСК). Клетки кожи пациента сначала превращаются в стволовые клетки.
Стволовые клетки играют решающую роль в развитии организма, превращаясь в целый ряд специализированных клеток, составляющих взрослого человека. В этом эксперименте именно эти «возвращенные» стволовые клетки были уговорены дифференцироваться в нейроны, которые можно было изучить, развиваясь и взаимодействуя в чашке Петри.
Это позволяет, например, точно определить, как мутация конкретного пациента может повредить синапсы. Сонг и его коллеги изучали ИПСК четырех членов американской семьи, страдающих шизофренией, связанной с DISC1, и генетически связанными психическими расстройствами.
Поразительно, что индуцированные ИПСК нейроны, обнаруженные в передних областях мозга, вовлеченных в психоз, экспрессировали на 80 процентов меньше белка, вырабатываемого геном DISC1, у членов семьи с мутацией по сравнению с членами без мутации.
Эти мутантные нейроны показали недостаточный клеточный аппарат для связи с другими нейронами в синапсах.
Исследователи связали эти дефициты с ошибочной экспрессией генов, которые, как известно, участвуют в синаптической передаче, развитии мозга и ключевых расширениях нейронов, где расположены синапсы. Среди этих аномально экспрессируемых генов 89 ранее были связаны с шизофренией, биполярным расстройством, депрессией и другими серьезными психическими расстройствами.
Это было удивительно, поскольку роль DISC1 как хаба, регулирующего экспрессию многих генов, участвующих в психических расстройствах, ранее не оценивалась, говорят исследователи.
Решающий аргумент пришел, когда исследователи экспериментально создали дефицит синапсов путем генетической инженерии мутации DISC1 в нормальные нейроны ИПСК — и, наоборот, скорректировали дефицит синапсов в мутантных нейронах ИПСК DISC1 путем генетической инженерии в них полностью функционального гена DISC1. Это установило, что мутация DISC1 действительно была причиной дефицита.
Результаты указывают на общий механизм основных психических заболеваний, который объединяет генетический риск, аберрантное развитие нервной системы и дисфункцию синапсов. По словам исследователей, общий подход может быть многообещающим для тестирования потенциальных методов лечения синаптического дефицита.