Новые результаты, опубликованные в EMBO Journal, показывают, что запуск определенного типа метаболического стресса в мышечных клетках мышей заставляет их производить и секретировать значительное количество антидиабетического гормона, называемого фактором роста фибробластов-21 (FGF21), который затем имеет широкое положительное влияние на обмен веществ в организме. Мыши в экспериментах были полностью защищены от ожирения и диабета, которые обычно развиваются из-за старения или употребления диеты с высоким содержанием жиров. Более того, запуск продукции FGF21 после того, как мыши стали тучными и диабетиками, изменил эти условия и вернул мышей к нормальному весу и уровню сахара в крови.
«Существует биологическое явление, известное как гормезис, при котором небольшой стресс может быть хорошим делом», — говорит Э. Дейл Абель, доктор медицины, доктор философии, профессор и DEO внутренней медицины Медицинского колледжа У.И.
Карвера и директор Исследовательского центра диабета Братского Ордена Орлов в UI. «Общий вывод из нашего исследования заключается в том, что, вероятно, существует золотая середина« горметической », где создание небольшого мышечного стресса может иметь метаболические преимущества."
Абель и его коллеги использовали генную инженерию для снижения уровня митохондриального белка OPA1 в мышцах мышей. Митохондрии — это крошечные органеллы, которые производят энергию клетки. Этот дефицит OPA1 нарушил метаболизм мышц и вызвал небольшую потерю мышечной массы у мышей.
Несмотря на легкую атрофию мышц, которая действительно снижала силу захвата, у старых мышей с дефицитом OPA1 была большая выносливость на беговой дорожке, чем у старых контрольных мышей. Кроме того, уровни активности и расход энергии, которые обычно снижаются у мышей с возрастом, сохранялись у мышей с дефицитом OPA1.
Интересно, что измененные мыши также были полностью защищены от увеличения веса и непереносимости глюкозы, которые обычно развиваются у мышей с возрастом или когда они едят пищу с высоким содержанием жиров. Более того, исследовательская группа показала, что снижение уровня OPA1 в мышцах после того, как мыши стали ожирением и диабетом, обратило вспять эти проблемы — нормализовало массу тела и обратило вспять непереносимость глюкозы, хотя диета с высоким содержанием жиров продолжалась.
Команда показала, что эти метаболические улучшения коррелируют с повышенным уровнем циркулирующего FGF21, гормона, который, как было показано, увеличивает расход энергии и чувствительность к инсулину. Абель и его команда смогли доказать, что мышца была источником FGF21, создав мышь, у которой был дефицит OPA1, а также отсутствовал ген FGF21 в мышцах.
Эти мыши больше не могли продуцировать FGF21 в мышцах в ответ на дефицит OPA1 и, как и контрольные мыши, стали ожирением и заболели диабетом.
«Эти эксперименты доказывают, что мышцы являются источником циркулирующего FGF21 у мышей с дефицитом OPA1, и что полученный из мышц FGF21 предотвращает вызванное диетой ожирение и инсулинорезистентность у этих мышей», — говорит Абель. "Если есть способ перепрограммировать мышцы для выработки этого гормона, то это может иметь терапевтический эффект."
Дальнейшие исследования показали, что небольшая степень митохондриального стресса, индуцированного в мышцах за счет снижения OPA1, достаточна для активации другого пути клеточной реакции на стресс, называемого стрессом эндоплазматического ретикулума (ER), который затем резко увеличивает уровни FGF21.
«Дальнейшая работа над этим направлена на понимание того, как небольшой митохондриальный стресс может на самом деле увеличить стрессовую реакцию ER, и сможем ли мы имитировать это безопасно», — говорит Абель. "Есть агенты, которые использовались для активации путей стресса ER. Итак, я думаю, что здесь есть возможность найти способы включить этот путь очень контролируемым образом, чтобы получить достаточное количество этого последующего ответа FGF21 в мышцах, чтобы принести пользу."
Возвращаясь к идее «золотого пятна» для индуцированного стрессом производства FGF21, Абель отмечает, что другие исследователи показали, что полная потеря OPA1 слишком сильно подтолкнула этот путь и привела к фатальной атрофии мышц у мышей.
«Как и все остальное, этот эффект может быть обоюдоострым мечом, и слишком много хорошего может быть плохим», — говорит он. «Чтобы это было терапевтически полезным, мы хотим иметь возможность создавать эффект до такой степени, чтобы мы получаем выгоду, но не переусердствовать."