Блокирование передачи кальция в электростанцию ​​клетки выборочно убивает раковые клетки

«Это говорит о том, что кальциевая зависимость митохондрий является новой особенностью раковых клеток», — сказал старший автор исследования Кевин Фоскетт, доктор философии, заведующий кафедрой физиологии. «Мы были удивлены этой неожиданной зависимостью от переноса кальция в митохондрии для выживания раковых клеток."Эти данные указывают на совершенно новую цель для лекарств от рака.
Специальные белки, для краткости называемые IP3R, представляют собой общее семейство кальциевых ионных каналов, которые охватывают мембраны эндоплазматического ретикулума (ЭР), сеть небольших трубок внутри каждой клетки, которая участвует в производстве белков и липидов. Ионы кальция из ЭПР высвобождаются через канал и регулируют многие клеточные функции, включая клеточный метаболизм.

Это достигается в первую очередь за счет доставки кальция в митохондрии, где он стимулирует выработку АТФ для питания функций клеток.
Большинство здоровых клеток в организме полагаются на сложный процесс, называемый окислительным фосфорилированием, для производства АТФ. Знание о том, как АТФ производится митохондриями клетки, хранилищем энергии, важно для понимания нормального клеточного метаболизма, что дает представление об аномальном метаболизме клеток, как в случае рака.

Лаборатория Foskett показала в статье 2010 Cell, что фундаментальная система контроля, регулирующая АТФ, — это постоянное перемещение ионов кальция в митохондрии из ЭПР, и это поддерживает нормальные уровни АТФ в самых разных типах клеток. Они также обнаружили, что в отсутствие переноса ионов кальция уровень АТФ падает и индуцируется процесс, называемый аутофагией, буквально самопоедание, поэтому клетка может выжить.
Во всех типах клеток, которые исследовала команда, ингибирование поглощения ионов кальция митохондриями вызывало биоэнергетический кризис, который перепрограммировал метаболизм клеток таким образом, чтобы он напоминал голодание по питательным веществам, несмотря на доступность питательных веществ и их усвоение клеткой. Отличительной чертой раковых клеток является перепрограммирование собственного метаболизма, даже когда доступны питательные вещества, которые обеспечивают строительные блоки, необходимые для столь быстрого деления и роста раковых клеток.

Таким образом, все основные опухолевые супрессоры и онкогены связаны с метаболическими путями.
«Соответственно, мы спросили, какую роль играет поглощение кальция митохондриями в метаболизме и жизнеспособности раковых клеток», — сказал Фоскетт. Используя клеточные линии рака груди и простаты и клетки фибробластов человека, которые были преобразованы в раковые клетки, команда обнаружила, что прерывание переноса кальция из ER в митохондрии снижает производство АТФ и индуцирует аутофагию, аналогично тому, что наблюдается в нормальных клетках. Однако они также увидели, что, хотя аутофагии было достаточно для выживания нормальных клеток, для раковых клеток этого было недостаточно.

Эти клетки ответили массовой гибелью, в то время как их нормальные аналоги выжили. Предоставление клеткам метаболических субстратов, которые обычно используются в митохондриях, спасло от смертельного эффекта ингибирования поглощения митохондриальным кальцием. «Это говорит о том, что гибель клеток была вызвана нарушением биоэнергетики», — пояснил Фоскетт.

Ингибирование активности каналов IP3R сильно подавляло рост опухоли меланомы у мышей. Команда продемонстрировала, что подавление роста опухоли было связано с гибелью клеток, вызванной некрозом, который произошел во время деления каждой раковой клетки. Нормальные клетки не умирали, когда митохондрии не могли усваивать кальций, потому что они замедляли свой рост, когда их метаболизм был скомпрометирован, избегая смерти, связанной с делением клеток, тогда как раковые клетки продолжали пытаться расти и делиться и, как следствие, страдали от гибели клеток.
«Наши результаты показывают фундаментальную и неожиданную зависимость раковых клеток от передачи кальция по каналам IP3R в митохондрии для их жизнеспособности», — сказал Фоскетт. "Митохондрии внутри раковых клеток зависимы от кальция.

Эта зависимость теперь может рассматриваться как цель для новых методов лечения рака. Наши исследования предполагают существование совершенно неожиданных новых мишеней, для которых могут быть разработаны лекарства для уничтожения раковых клеток, специально нацеленных на высвобождение кальция из ER и поглощение кальция митохондриями. Основная задача сейчас — найти лекарства, которые могут это сделать."

Оставьте комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.