«Это исследование является первой демонстрацией того, что рецептор TREML4 усиливает клеточные ответы, передаваемые через рецептор TLR7, и что отсутствие такой амплификации предотвращает воспалительную гиперактивацию, лежащую в основе волчанки», — говорит Терри Минс, доктор философии из Центра иммунологии и воспалительных заболеваний в США. Отделение ревматологии, аллергии и иммунологии MGH. «Наши предварительные результаты показывают, что TREML4-регулируемая передача сигналов через TLR7 может быть потенциальной мишенью для лекарственного средства для ограничения воспаления и развития аутоиммунитета."
Волчанка — это аутоиммунное заболевание, характеризующееся периодическим воспалением суставов, соединительных тканей и органов, включая сердце, легкие, почки и мозг. TLR7 является одним из семейства рецепторов, присутствующих на клетках врожденного иммунитета, таких как макрофаги, которые связаны с хроническим воспалением и аутоиммунитетом.
Исследования на животных показали, что сверхактивация TLR7 играет роль в волчанке, а вариант гена, который увеличивает экспрессию рецептора, был связан с повышенным риском волчанки у людей. Настоящее исследование было разработано для идентификации генов других молекул, необходимых для TLR7-опосредованной активации иммунных клеток.
Команда MGH провела масштабный скрининг макрофагов мышей на основе РНК-интерференции, выборочно подавляя экспрессию около 8000 генов, и обнаружила, что TREML4 — один из семейства рецепторов, обнаруженных на гранулоцитах и моноцитах, — усиливается. ответ клеток врожденного иммунитета на активацию через TLR7. Иммунные клетки мышей, лишенных TREML4, показали ослабленный ответ на активацию TLR7.
Когда линия мышей, генетически предназначенная для развития формы TLR7-зависимой волчанки, была скрещена со штаммом, в котором экспрессия TREML4 была подавлена, потомство, лишенное TREML4, было защищено от развития связанной с волчанкой почечной недостаточности и имело значительно более низкие уровни воспалительных процессов в крови. факторов и аутоантител, чем у мышей, экспрессирующих TREML4.
Минс отмечает, что выявление потенциальной роли TREML4 в волчанке у человека может привести к разработке лекарств, которые могут предотвратить или уменьшить развитие или прогрессирование волчанки и другого аутоиммунного заболевания, называемого синдромом Шегрена, которое также, по-видимому, связано с избыточной активацией TLR7. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше определить молекулярный механизм, стоящий за TREML4-индуцированной амплификацией передачи сигналов TLR7 и прояснить полезные реакции, контролируемые TREML4 — например, иммунный ответ на вирус гриппа, который, как показало текущее исследование, ингибируется дефицитом TREML4.
«Учитывая, что только одно новое лекарство было одобрено для лечения волчанки за последние 50 лет, существует острая необходимость в более специфических и менее токсичных лекарствах для лечения этой и других аутоиммунных заболеваний», — говорит Минс, доцент кафедры медицины. в Гарвардской медицинской школе.