Чтобы широко распространить эту технику, Дана-Фарбер создала общедоступный репозиторий биопсийных тканей, собранных у пациентов с лейкемией и лимфомой, с открытым исходным кодом. Он называется Public Repository of Xenografts (PRoXe), у него есть веб-портал, поэтому к нему могут получить доступ исследователи со всего мира, сообщают исследователи в Cancer Cell.
Эти созданные пациентом модели ксенотрансплантата (PDX), созданные путем трансплантации клеток от различных типов рака мышам, где они приживаются и растут, имеют много преимуществ по сравнению со стандартными методами, говорят ученые. Что наиболее важно, их реакция на экспериментальные препараты может быть использована для определения правильных препаратов или комбинаций препаратов для тестирования на людях.
«Около 90 процентов соединений, которые демонстрируют противораковую активность в доклинических испытаниях, не работают при введении пациентам. Пробуя лекарства в моделях PDX, мы можем «имитировать» крупные и дорогостоящие клинические испытания на людях и получать ответы об эффективности быстрее, дешевле и без необходимости для пациентов получать исследуемые лекарства, которые не будут работать », — сказал Дэвид Вайншток, доктор медицинских наук. , старший автор публикации, клиницист и исследователь в Dana-Farber.
Репозиторий, созданный в Dana-Farber, содержит биопсийный материал из костного мозга, периферической крови и лимфатических узлов мышей, а также информацию о пациентах, у которых была удалена раковая ткань, и о характеристиках самой опухоли.
«Используя этот репозиторий, мы демонстрируем, что большие исследования PDX при остром лейкозе, которые имитируют рандомизированные клинические испытания на людях, могут охарактеризовать эффективность препарата и генерировать транскрипционные, функциональные и протеомные биомаркеры как при не получавшем лечения, так и при рецидивирующем или рефрактерном заболевании», — заявили авторы. Члены лаборатории Вайнстока Марк Мураками, доктор медицины, и Элизабет Таунсенд, доктор философии, являются соавторами.
По словам Мураками, исследователи рака, зарегистрированные в PRoxE, могут получить доступ к репозиторию из любого места и искать модели PDX для конкретных подтипов рака крови. Если они найдут подходящие модели, они могут отправить замороженные клетки и трансплантировать их мышам для создания моделей для тестирования лекарств.
Стандартные доклинические исследования тестируют лекарства против «линий» — культур раковых клеток, полученных из одного типа раковых клеток, выращенных в чашке Петри, — но они имеют множество ограничений. Во-первых, эти изолированные клетки не воспроизводят поведение опухолей в их микросреде в организме. Лекарства также могут быть протестированы на мышиных моделях, разработанных с мутациями генов, аналогичными человеческим раковым заболеваниям, но эти модели доступны только для нескольких из 100 типов рака, а также имеют множество ограничений, объяснили авторы.
По словам ученых, модели PDX являются относительно новыми и преодолевают многие из этих недостатков. Раковые клетки из биопсий пациентов вводят мышам, у которых отсутствует защитная иммунная система; раковые клетки человека «захватывают» или приживаются с высокой степенью успеха. Каждый ксенотрансплантат можно вводить нескольким животным, поэтому исследователи могут сравнивать общую выживаемость или время до прогрессирования у нелеченых мышей с мышами, получавшими экспериментальный препарат, как в клинических испытаниях на людях, и они могут изучать развитие резистентности, если это происходит.
«Эти исследования позволяют нам анализировать действие препарата на многих этапах лечения», — сказал Таунсенд.
Чтобы продемонстрировать, как можно использовать систему, исследователи протестировали экспериментальный агент против типа лейкемии, называемого B-ALL, в двух группах мышей: одна группа имела мутацию в гене супрессора опухоли TP53, а другая имела нормальный ген.
Выживаемость была увеличена у мышей, несущих нормальный ген P53, по сравнению с мышами, несущими мутацию. Авторы заявили, что эти результаты предоставляют убедительные доклинические доказательства для тестирования препарата на пациентах, которые прошли интенсивное лечение от B-ALL и все еще имеют нормальный ген P53.
В отчете отмечается ряд ограничений системы PDX в настоящее время, одно из которых заключается в том, что рак крови легче успешно трансплантировать, чем солидные опухоли, а повторные биопсии с течением времени более осуществимы.
Вайншток сказал, что руководители репозитория ведут переговоры с рядом академических центров о включении их моделей PDX в ProXe. У рукописи было 95 разных авторов из 14 разных центров, которые предоставили образцы, модели и / или усилия для проекта.