«Это революционный прорыв, который приближает нас не только к лечению заболеваний крови, но и к расшифровке сложной биологии механизма самообновления стволовых клеток», — сказал старший автор исследования д-р. Шахин Рафии, директор Института стволовых клеток Ансари, заведующий отделением регенеративной медицины и больницы Артура Б. Белфер, профессор медицины Weill Cornell.
«Это захватывающе, потому что это дает нам путь к созданию клинически полезных количеств нормальных стволовых клеток для трансплантации, которые могут помочь нам вылечить пациентов с генетическими и приобретенными заболеваниями крови», — добавил соавтор доктор Др. Джозеф Скандура, доцент медицины и научный руководитель Центра серебряных миелопролиферативных новообразований в Weill Cornell Medicine.
Гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) — это клетки с длительным сроком существования, которые созревают во все типы клеток крови: белые кровяные тельца, красные кровяные тельца и тромбоциты. Миллиарды циркулирующих клеток крови недолго выживают в организме и должны постоянно пополняться. Когда этого не происходит, могут возникнуть тяжелые заболевания крови, такие как анемия, кровотечение или опасные для жизни инфекции. Особым свойством HSC является то, что они также могут «самообновляться» с образованием большего количества HSC.
Это свойство позволяет всего нескольким тысячам HSC производить все клетки крови, которые есть у человека на протяжении всей его жизни.
Исследователи давно надеялись найти способ заставить организм вырабатывать здоровые HSC, чтобы вылечить эти заболевания.
Но этого так и не удалось достичь, отчасти потому, что ученые не смогли создать благоприятную среду, в которой стволовые клетки могут превращаться в новые, долговечные клетки — до сих пор.
В статье, опубликованной 17 мая в журнале Nature, доктор.
Рафи и его коллеги демонстрируют способ эффективного преобразования клеток, выстилающих все кровеносные сосуды, называемых эндотелиальными клетками сосудов, в многочисленные, полностью функционирующие HSC, которые можно трансплантировать, чтобы получить пожизненный запас новых, здоровых клеток крови. Исследовательская группа также обнаружила, что специализированные типы эндотелиальных клеток служат той питательной средой, известной как клетки сосудистой ниши, и они организуют самообновление новых преобразованных HSC. Это открытие может решить один из самых давних вопросов в регенеративной и репродуктивной медицине: как стволовые клетки постоянно пополняют свои запасы??
В исследовании Nature 2014 года исследовательская группа показала, что преобразование эндотелиальных клеток сосудов взрослого человека в гемопоэтические клетки возможно. Однако команде не удалось доказать, что они сгенерировали настоящие HSC, потому что функцию и регенеративный потенциал человеческих HSC можно приблизительно оценить только путем трансплантации клеток мышам, которые на самом деле не имитируют биологию человека.
Чтобы решить эту проблему, команда применила свой конверсионный подход к моделям трансплантации костного мозга мышей, которые наделены нормальной иммунной функцией и где окончательные доказательства потенциала HSC могут быть тщательно протестированы. Исследователи взяли эндотелиальные клетки сосудов, выделенные из легкодоступных органов взрослых мышей, и проинструктировали их производить избыточное количество определенных белков, связанных с функцией стволовых клеток крови.
Эти перепрограммированные клетки были выращены и размножены в совместном культивировании с созданной сосудистой нишей. Затем перепрограммированные HSC трансплантировали как отдельные клетки с их потомками мышам, которые были облучены для разрушения всей их кроветворной и иммунной систем, а затем контролировали, будут ли они самообновляться и производить здоровые клетки крови.
Примечательно, что в результате процедуры конверсии было получено множество трансплантируемых HSC, которые регенерировали всю систему крови у мышей на протяжении всей их жизни, явление, известное как приживление. «Мы разработали полностью функционирующую и долговечную систему крови», — сказал ведущий автор д-р. Рафаэль Лис, инструктор по медицине и репродуктивной медицине в Weill Cornell Medicine.
Кроме того, у мышей с трансплантированными HSC развились все рабочие компоненты иммунной системы. «Это клинически важно, потому что перепрограммированные клетки можно трансплантировать, чтобы пациенты могли бороться с инфекциями после трансплантации костного мозга», — сказал доктор. Лис сказал. Мыши в исследовании продолжали жить нормальной продолжительностью жизни и умирали естественной смертью без признаков лейкемии или каких-либо других заболеваний крови.
В сотрудничестве с доктором.
Оливье Элементо, заместитель директора Института вычислительной биомедицины Его Королевского Высочества принца Алвалида бин Талала бин Абдулазиза Аль-Сауда, и д-р. Дженни Сян, директор Genomics Services, д-р. Рафии и его команда также показали, что перепрограммированные HSC и их дифференцированные потомки, включая белые и красные кровяные клетки, а также иммунные клетки, были наделены теми же генетическими атрибутами, что и нормальные взрослые стволовые клетки. Эти данные свидетельствуют о том, что процесс репрограммирования приводит к генерации настоящих HSC, которые имеют генетическую сигнатуру, очень похожую на нормальные взрослые HSC
Команда Weill Cornell Medicine первой осуществила перепрограммирование клеток для создания приживляемых и аутентичных HSC, которые считались святым Граалем исследований стволовых клеток. «Мы думаем, что разница заключается в сосудистой нише», — сказал автор статьи д-р. Джейсон Батлер, доцент регенеративной медицины Weill Cornell Medicine. "Рост стволовых клеток в сосудистой нише возвращает их в контекст, откуда они берутся и размножаются. Мы думаем, что именно поэтому нам удалось получить стволовые клетки, способные к самообновлению."
Если этот метод можно будет расширить и применить на людях, он может иметь широкие клинические последствия. «Это может позволить нам предоставить здоровые стволовые клетки пациентам, которым нужны доноры костного мозга, но у которых нет генетических совпадений», — сказал доктор.
Скандура сказал. "Это может привести к новым способам лечения лейкемии и может помочь нам исправить генетические дефекты, которые вызывают заболевания крови, такие как серповидноклеточная анемия."
«Что еще более важно, наша модель экспансии стволовых клеток в сосудистую нишу может быть использована для клонирования ключевых неизвестных факторов роста, продуцируемых этой нишей, которые необходимы для самовоспроизводства стволовых клеток», — сказал доктор. Рафии сказал. "Выявление этих факторов может иметь важное значение для раскрытия секретов долголетия стволовых клеток и использования потенциала терапии стволовыми клетками в клинических условиях."