Результаты исследования, опубликованные в журнале Cell, касаются ИПСК, которые с момента их открытия в 2006 году позволили исследователям заставить зрелые (полностью дифференцированные) клетки тела (например, клетки кожи) стать подобными эмбриональным стволовым клеткам. Такие клетки плюрипотентны, они способны превращаться во многие типы клеток по мере их размножения и дифференциации с образованием тканей. Затем ИПСК при необходимости можно снова преобразовать в дифференцированные клетки, такие как сердечная мышца, нервные клетки, кости и т. Д.
В то время как некоторые стремятся использовать ИПСК в качестве замены клеток, поврежденных болезнью, новое исследование Mount Sinai стремилось определить, могут ли они служить точной моделью генетического заболевания «в чашке». В этом контексте блюдо означает самообновляющийся, неограниченный запас ИПСК или клеточной линии, что позволяет проводить углубленное изучение версий заболевания, обусловленных генетическими различиями каждого человека.
При сопоставлении с историями болезни ИПСК и полученные из ИПСК клетки-мишени могут быть в состоянии предсказать прогноз пациента и будет ли данное лекарство эффективным для него или нее.В текущем исследовании клетки кожи пациента с заболеванием и без него были превращены в индивидуальные для пациента линии ИПСК, а затем дифференцированы в клетки, образующие кость, где начинаются как редкие, так и распространенные виды рака костей. Эта новая модель рака кости работает лучше, чем ранее использовавшиеся мышиные или клеточные модели, «воспроизводя» особенности клеток рака кости, вызванные ключевыми генетическими изменениями.
«Наше исследование является одним из первых, в котором индуцированные плюрипотентные стволовые клетки используются в качестве основы для модели рака», — сказал ведущий автор Зунг-Фанг Ли, доктор философии, постдокторант кафедры биологии развития и регенеративной биологии Медицинской школы Икана. Гора Синай. «Эта модель, в сочетании с редким генетическим заболеванием, впервые показала, как белок, известный своей способностью предотвращать рост опухоли в большинстве случаев, p53, может вместо этого вызывать рак костей, когда генетические изменения приводят к тому, что слишком большая его часть оказывается неправильной. место."
Редкое заболевание проливает свет на распространенное заболеваниеИсследование модели болезни горы Синай основано на том факте, что человеческие гены, цепочки ДНК, которые кодируют инструкции по построению структур и сигналов тела, постоянно меняются случайным образом.
В рамках эволюции некоторые изменения кода или мутации не имеют значения, некоторые дают преимущества, а другие вызывают болезни. Помимо унаследованных мутаций, которые повышают риск рака, неправильное сочетание случайных, накопленных изменений ДНК в телесных (соматических) клетках с возрастом также способствует риску рака.
Текущее исследование сосредоточено на генетических путях, которые вызывают редкое генетическое заболевание, называемое синдромом Ли-Фраумени или LFS, которое сопряжено с высоким риском развития многих видов рака в пострадавших семьях. Распространенным типом рака LFS является остеосаркома (рак костей), многие из которых диагностируются в возрасте до 30 лет. Помимо LFS, остеосаркома является наиболее распространенным типом рака костей у всех детей, а после лейкемии — второй по значимости причиной смерти от рака для них. .Важно отметить, что около 70 процентов семей LFS имеют мутацию в своей версии гена TP53, который является планом белка p53, хорошо известного под прозвищем «опухолевый супрессор». Распространенные формы остеосаркомы, вызванные соматическими или наследственными мутациями, также были тесно связаны в прошлых исследованиях с p53, когда мутации нарушают его функцию.
Редкие генетические заболевания, такие как LFS, являются хорошими моделями для исследования, потому что они, как правило, возникают в результате изменения одного гена, в отличие от многих перекрывающихся изменений, наблюдаемых при более родственных общих заболеваниях, в данном случае более распространенных, ненаследственных раковых опухолях костей. Моделирование на основе LFS-iPSC подчеркивает вклад одного p53 в остеосаркому.Объединив линии iPSC и рак кости, вызванный мутациями p53 у пациентов с LFS, группа исследователей впервые обнаружила, что рак кости LFS является результатом сверхактивного гена p53. Слишком много p53 в костных клетках, называемых остеобластами, снижает ген H19 и связанный с ним белок, декорин, который в противном случае помог бы стволовым клеткам созреть (дифференцироваться) и стать нормальными остеобластами.
Неспособность клеток дифференцироваться делает их уязвимыми для генетических ошибок, которые приводят к раку, поскольку большая «стволовость» означает тенденцию к быстрому аномальному росту, наблюдаемому в опухолях. Одной из трагических особенностей остеосаркомы является быстрое и подверженное ошибкам образование более слабой кости злокачественными костными клетками, когда молодой человек неожиданно ломает кость, чтобы выявить не диагностированный прогрессирующий рак.Исследовательская группа обнаружила, что ген H19 может контролировать сеть взаимосвязанных генов, которая регулирует баланс между ростом клеток и сопротивлением росту.
Декорин — это белок, который является частью соединительной ткани, такой как кость, но он также играет сигнальную роль, взаимодействуя с факторами роста, чтобы замедлить скорость деления и размножения клеток, если он не отключен слишком большим количеством p53.«Наши эксперименты показали, что восстановление экспрессии H19, которой препятствует слишком много p53, восстанавливает« защитную дифференциацию »остеобластов, чтобы противодействовать событиям роста опухоли на ранних стадиях рака кости», — сказал соавтор, Игорь Лемишка, доктор философии, директор The Black Family Stem Cell.
Институт в Медицинской школе Икана. «Эта работа имеет значение для будущего лечения или профилактики остеосаркомы, ассоциированной с LFS, и, возможно, для всех форм рака костей, вызванных мутациями p53, при этом H19 и p53 признаны потенциальными мишенями для будущих лекарств».