Дефекты ДНК могут нанести серьезный вред организму, включая гибель клеток или развитие рака. Поэтому эффективные механизмы восстановления имеют жизненно важное значение.
Химик LMU профессор Кристиан Оксенфельд, заведующий кафедрой теоретической химии LMU, и доктор Кейараш Садегян из его группы впервые подробно объяснили, как работает фермент репарации ДНК человека. Их компьютерное моделирование показывает, что процесс ремонта отличается от того, что считалось ранее. Ученые сообщили о своих результатах в текущем выпуске журнала Американского химического общества.
ДНК состоит из определенных основных строительных блоков, каждый из которых состоит из нуклеотидной основы, сахара и фосфатной группы. Генетические схемы закодированы в последовательности нуклеотидных оснований. Сахара связаны вместе фосфатными группами, образуя основу ДНК, и к каждому сахару присоединено нуклеотидное основание.
Активные формы кислорода, которые возникают в каждой клетке как побочный продукт дыхания, атакуют ДНК. Часто они атакуют нуклеотидное основание гуанин и окисляют его до так называемого основания 8OG. Этот дефект может привести к неправильной репликации ДНК и, следовательно, к вредным мутациям. Таким образом, работа ферментов репарации ДНК состоит в том, чтобы распознавать такие основания, связывать их в их реактивных центрах и удалять их из цепи ДНК.
«Действительно замечательно, что даже если неповрежденный и поврежденный гуанин связываются в активном центре и занимают идентичные положения, только окисленная форма гуанина вырезается из ДНК человеческим репаративным ферментом hOGG1», — говорит Садегиан, первый автор книги. учиться.В объездЗапустив сложное квантово-механическое компьютерное моделирование, разработанное группой Оксенфельда, ученым впервые удалось объяснить, как фермент восстановления различает нормальное и окисленное основание. Уловка здесь в том, что фермент идет обходным путем. «Вопреки предположениям до сих пор, что окисленная форма гуанина должна быть активирована в первую очередь для того, чтобы произошло восстановление, мы теперь показали, что связанный с ним сахар играет решающую роль на первом этапе», — сообщает Садегиан. «Фермент восстановления сначала открывает кольцевую структуру сахара, захватывая его одновременно с обеих сторон, как пара щипцов.
Этот шаг работает только в том случае, если сахар связан с окисленной формой основы. Если нормальный гуанин связан, тогда фермент останавливается и не может продолжать свою деятельность ». Раскрытие сахара дестабилизирует в остальном высокостабильную химическую связь между окисленным нуклеотидным основанием и цепью ДНК, и связь затем разрывается на следующих этапах.Фермент репарации человека hOGG1 — не единственный, кто следует этой умной стратегии: как показали ученые, бактериальный фермент репарации с совершенно другой структурой тоже поступает так. «Наше открытие, что ферменты репарации ДНК нашли обходной путь и не атакуют свой целевой объект непосредственно на первом этапе, открывает новые перспективы для понимания этих процессов», — говорит Оксенфельд. «С нашим компьютерным моделированием мы можем впервые проследить химические реакции, которые происходят с такой высокой сложностью в природе, что они не всегда могут быть зафиксированы экспериментально.
Это означает, что мы, надеюсь, сможем прояснить в будущем, используются ли эти механизмы репарации ДНК также другими ферменты со схожими функциями.