Обнаружен генетический триггер для госпитализаций младенцев, вызванных РСВ

Открытие, опубликованное 8 апреля в Журнале клинических исследований, является первым шагом к определению более эффективных методов диагностики и потенциальных методов лечения инфекции, которая поражает почти всех детей до достижения ими трехлетнего возраста и вызывает тяжелые заболевания у 3 процентов инфицированных детей. Инфекция RSV приводит к госпитализации от 75 000 до 125 000 младенцев в возрасте до одного года в Соединенных Штатах каждый год; во всем мире RSV является второй по значимости причиной младенческой смертности от инфекционных заболеваний после малярии.
«Мы давно знаем, что RSV имеет повышенную склонность по сравнению с другими респираторными вирусами вызывать обструкцию и воспаление в самых узких дыхательных путях легкого младенца, что приводит к тяжелому бронхиолиту», — сказал Рэймонд Пиклз, доктор философии, доцент. микробиологии и иммунологии и старший автор статьи JCI. «Но теперь мы показали, что RSV имеет повышенную способность вызывать обструкцию дыхательных путей, потому что во время RSV-инфекции вирус экспрессирует специфический RSV-кодируемый неструктурный белок, или NS2, в эпителиальных клетках, заставляя клетки выпадение из слизистой оболочки дыхательных путей в просвет дыхательных путей. Это приводит к затруднению воздушного потока в мелких дыхательных путях и сильному воспалению.”

Согласно этому исследованию, именно этот белок NS2 и его влияние на отторжение эпителиальных клеток делают RSV, безусловно, наиболее частой причиной бронхиолита у здоровых маленьких детей. Находка делалась годами.
«Было непросто выявить различия между RSV и другими распространенными респираторными вирусами, которые могут объяснить рост заболеваний, вызываемых RSV», — сказал Пиклз. «Мы сравнили способность RSV и вируса парагриппа (PIV3) — еще одного распространенного вируса у детей, который вызывает гораздо менее тяжелые заболевания дыхательных путей — инфицировать и вызывать воспалительные реакции в модели эпителиальных клеток человека, которые составляют слизистую оболочку легких. дыхательные пути.

Но сравнение этих последствий инфекции не дало намеков на то, почему RSV и PIV3 вызывают такие различия в тяжести заболевания. Однако мы заметили, что эпителиальные клетки, инфицированные RSV, во время инфекции выглядели совсем иначе, чем клетки, инфицированные PIV3.”
В то время как инфицированные PIV эпителиальные клетки сохраняли свою естественную удлиненную столбчатую форму, те же клетки, инфицированные RSV, собирались в комки и выдыхались из эпителия дыхательных путей, в результате чего инфицированные клетки накапливались в просвете дыхательных путей. «Мы предположили, что, поскольку RSV и PIV3 — очень похожие вирусы, эти разные эффекты должны быть связаны с различиями в типах генов, которые экспрессирует RSV», — сказал Пиклз.

В RSV не так много генов, и, создав мутантные вирусы в лаборатории, команда Пиклза обнаружила, что конкретный ген RSV — ген NS2 — отвечает за скопление инфицированных RSV клеток дыхательных путей. В экспериментах под руководством аспирантки UNC Рэйчел Лисман исследователи решили сконструировать PIV3 для экспрессии гена RSV NS2. Когда Лисман заразила клетки дыхательных путей человека в лаборатории с помощью этого модифицированного вируса, она увидела, как инфицированные клетки собираются в комок и выходят из эпителия дыхательных путей. «Клетки, инфицированные PIV3, экспрессирующие ген NS2 RSV, выглядели точно так же, как RSV-инфицированные клетки», — сказал Лисман.
Пиклс и Лисман затем использовали свой реинжиниринг PIV, экспрессирующий RSV NS2, на животных моделях, чтобы обеспечить большую клиническую значимость своих выводов.

Они обнаружили, что инфицирование самых узких дыхательных путей легкого одним только PIV3 вызывало умеренный уровень воспаления, но после заражения PIV3, экспрессирующим RSV NS2, эпителиальные клетки, выстилающие узкие дыхательные пути, быстро распадались в просвете дыхательных путей. Отщепление происходило с такой большой скоростью, что отколовшиеся клетки закупоривали просвет дыхательных путей, что приводило к чрезмерному воспалению.
Пиклз сказал, что эти результаты на животных моделях были почти идентичны тем, которые были обнаружены у младенцев, умерших из-за инфекции RSV.

Пиклз сказал: «Я убежден, что ген RSV NS2 является основным фактором хорошо известной повышенной способности RSV вызывать заболевания легких, особенно в чрезвычайно узких и мелких дыхательных путях младенцев.”
Пиклз теперь ищет человеческий биомаркер, который мог бы сказать врачам, если младенец, инфицированный РСВ, подвергается большему риску развития тяжелого заболевания легких. Биомаркер будет ключевым в разработке необходимого диагностического инструмента и поможет клиническим испытаниям, направленным на разработку терапевтических средств против RSV.
Мишель Эрнандес, доктор медицинских наук, детский иммунолог из UNC, сказала: «Когда маленькие дети поступают в больницу с RSV-инфекцией, сложно и сложно угадать, каких детей вы можете безопасно отправить домой, а не тех, которых вы должны поместить в больницу, потому что они может потребоваться поддерживающая терапия в отделении интенсивной терапии.

Любая информация, которая поможет нам принять эти решения, не только поможет нам обеспечить наилучший уход за этими детьми, но также поможет нам более разумно использовать ресурсы здравоохранения.”
Используя модели на животных, Пиклз уже нашел молекулярные биомаркеры-кандидаты, которые указывают, экспрессируют ли эпителиальные клетки мельчайших дыхательных путей белок NS2 RSV.

В настоящее время он начинает исследования по поиску тех же биомаркеров у младенцев, инфицированных RSV.
«Если мы сможем найти биомаркеры, информирующие нас о том, что наиболее уязвимые части легких уже инфицированы RSV, то можно было бы гораздо быстрее идентифицировать детей с повышенным риском развития тяжелого заболевания легких и поставить этих детей в больницу. протокол лечения в более раннее время », — сказал Пиклз.
Что касается того, могут ли эти результаты привести к более эффективному лечению RSV, Пиклз сказал, что возможно подавить способность NS2 отщеплять эпителиальные клетки дыхательных путей. Преодоление этого эффекта выделения не остановит инфекцию или не подавит типичные симптомы RSV-инфекции, но может ограничить способность вируса распространяться в мельчайшие дыхательные пути, которые с наибольшей вероятностью будут заблокированы клетками, выделяемыми во время инфекции.

Это приведет к менее тяжелой инфекции и меньшему количеству госпитализаций.
Пиклс добавил, что подавление эффектов белка NS2 RSV также может дать нашей иммунной системе больше времени, чтобы справиться с инфекцией RSV, прежде чем небольшие дыхательные пути будут забиты клетками, выделяющимися из слизистой оболочки дыхательных путей. Он сказал: «На эти вопросы мы стремимся ответить в рамках уже проводимых исследований.”

Портал обо всем