Установлены генетические пути, связанные с серьезностью заболевания МВ

Открытие, опубликованное в Американском журнале генетики человека, открывает возможности для исследований новых персонализированных или точных методов лечения для уменьшения легочных симптомов и увеличения продолжительности жизни для людей с муковисцидозом.
«Прямо сейчас разрабатываются лекарства, чтобы исправить функцию белка CFTR, который нарушается при муковисцидозе, но даже в этом случае некоторые пациенты очень хорошо реагируют на терапию, а некоторые — нет», — сказал Майкл Ноулз, доктор медицины, профессор. легочной медицины и реаниматологии и старший автор статьи. "Это почему?

Мы думаем, что это генетический фон — пути, которые мы идентифицировали, содержат гены, которые, вероятно, взаимодействуют с основной мутацией гена CFTR."
Команда Ноулза обнаружила, что когда эти пути или группы генов сильно экспрессируются, у пациентов с МВ симптомы менее тяжелые. Когда эти пути выражены в меньших количествах, пациенты испытывают более тяжелую форму заболевания и с большей вероятностью будут госпитализированы.

Ванда О’Нил, доктор философии, доцент медицины и первый автор, сказала: «Теперь, когда мы обнаружили эти пути, нам нужно углубиться в биологию, чтобы увидеть, как определенные гены в них влияют на тяжесть болезни. Это может помочь нам не только предсказать, какие пациенты ответят на данную терапию, но также может предоставить целевые лекарственные препараты для уменьшения тяжести заболевания для всех пациентов."

Ген CFTR был открыт в 1989 году, и с тех пор исследователи обнаружили около 1800 различных мутаций в гене CFTR, вызывающих муковисцидоз. Есть новый препарат, который очень хорошо работает для коррекции мутации, обнаруженной примерно у 4 процентов пациентов с МВ. До сих пор нет одобренного FDA препарата для коррекции мутации, обнаруженной примерно у 70 процентов пациентов (называемой мутацией DF508), хотя фармацевтическая компания недавно показала, что комбинированная терапия двумя новыми препаратами умеренно улучшила функцию легких у некоторых пациентов с МВ.

Тем не менее, эта комбинированная терапия может не работать или не работать достаточно хорошо для некоторых пациентов, и причиной может быть сложное взаимодействие между геном CFTR и генетическими путями, обнаруженными Ноулзом, О’Нилом и соавтором-старшим автором Фредом Райтом. , Доктор философии, профессор биоинформатики и директор программы биоинформатики в Государственном университете Северной Каролины.
В нормальной эпителиальной клетке ген CFTR создает белок, который переходит от ядра клетки к клеточной мембране, где он затем работает для поддержания правильной функции легких.

По мере прохождения белка существует множество генов, которые взаимодействуют с ним по-разному, так что он может завершить путь к мембране и в конце концов работать должным образом. У пациентов с МВ с мутацией DF508 ген CFTR не складывается в свою правильную форму и не может добраться до поверхности клетки.

Для того, чтобы пациенты с МВ были вне леса, белку DF508 потребуется помощь сложной сети генов и белков, чтобы добраться до мембраны.
За последнее десятилетие Ноулз объединился с учеными из США и Канады, чтобы собрать тысячи генетических образцов и образцов клеток крови от пациентов с МВ.

Одна из целей исследования состояла в том, чтобы идентифицировать гены и клеточные белки, которые часто имеют незначительные эффекты внутри клеток, но могут привести к резким различиям в тяжести заболевания. Десятилетия исследований функций белков позволили сгруппировать гены в пути на основе общих биологических ролей.
Для этого текущего исследования Ноулз и О’Нил использовали данные об экспрессии генов из клеток, собранных у 750 пациентов, собранных за последнее десятилетие из 40 сайтов по всей территории Соединенных Штатов. Вместе с Райтом и другими авторами они проанализировали данные о более чем 4000 путей, чтобы найти пути, которые позволили идентифицировать пациентов с тяжелым МВ по сравнению с пациентами с легким МВ.

Они обнаружили значительные генетические вариации только в широких типах путей: эндомембранные пути и пути HLA.
Это открытие показательно, потому что гены эндомембраны отвечают за транспортировку белка DF508 от ядра клетки к клеточной мембране и за регулирование способа, которым такие белки, как CFTR, сворачиваются в надлежащую функциональную форму.

Широко известно, что гены HLA играют роль в иммунной функции; они важны для защиты от патогенов, таких как Pseudomonas — часто встречающиеся бактерии, вызывающие пневмонию у пациентов с МВ.
Согласно этому исследованию, тяжесть заболевания зависит от того, как функционируют гены в этих путях.

«Теперь мы хотели бы продолжить оценку реакции пациентов на новые методы лечения», — сказал Ноулз. "Мы хотим знать, имеют ли люди, которые хорошо реагируют, более высокую экспрессию этих генетических путей. Если это так, то мы действительно идем по пятам за индивидуальными подходами к лечению пациентов с МВ на уровне их генов, чтобы уменьшить тяжесть часто изнурительных симптомов."

Оставьте комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.