Исследователи из Ливерморской национальной лаборатории открыли высокотехнологичный метод использования суперкомпьютеров для определения белков, которые вызывают у лекарств определенные побочные реакции или побочные эффекты. Они используют высокопроизводительные компьютеры (HPC) для обработки белков и лекарственных соединений в алгоритме, который дает надежные данные за пределами лабораторных условий для открытия лекарств.
Команда недавно опубликовала свои выводы в журнале PLOS ONE под названием «Прогнозирование нежелательных реакций на лекарства с использованием результатов, полученных с помощью крупномасштабной стыковки мишеней между лекарствами и белками на высокопроизводительных компьютерных машинах."
«Нам нужно что-то сделать, чтобы выявить эти побочные эффекты на ранних этапах цикла разработки лекарств, чтобы спасти жизни и сократить расходы», — сказал Монте ЛаБут, исследователь из отдела вычислительной инженерии LLNL и ведущий автор статьи.
Фармацевтическим компаниям требуется примерно 15 лет, чтобы вывести на рынок новое лекарство при средней стоимости в 2 миллиарда долларов. По данным Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), вероятность попадания на рынок нового лекарственного препарата, входящего в фазу I (ранняя стадия), оценивается в 8%.
Типичный процесс открытия лекарств начинается с определения того, какие белки связаны с конкретным заболеванием. Соединения-кандидаты в лекарственные препараты объединяются с белками-мишенями в процессе, известном как связывание, для определения эффективности (действенности) и / или вредных побочных эффектов (токсичности) препарата.
Целевые белки — это белки, которые, как известно, связываются с лекарственными соединениями, чтобы лекарство работало.
Хотя этот метод может идентифицировать побочные эффекты со многими белками-мишенями, существует множество неизвестных белков «вне мишени», которые могут связываться с лекарством-кандидатом и вызывать непредвиденные побочные эффекты.
Поскольку экспериментально протестировать лекарство-кандидат против потенциально большого набора белков — непомерно дорого — а список возможных нецелевых белков заранее неизвестен — фармацевтические компании обычно тестируют только минимальный набор нецелевых белков во время ранние стадии открытия лекарств. Это приводит к тому, что нежелательные реакции лекарственного средства остаются необнаруженными на более поздних этапах разработки лекарств, таких как клинические испытания, и, возможно, выходят на рынок.
На рынок вышло несколько широко разрекламированных лекарств с побочными эффектами нецелевого белка.
Например, Avandia, антидиабетический препарат, у некоторых пациентов вызывал сердечные приступы; и Vioxx, противовоспалительный препарат, вызывал сердечные приступы и инсульты у определенных групп пациентов. Оба препарата были отозваны из-за их побочных эффектов.
«Не было никаких указаний на побочные эффекты этих лекарств на ранних этапах тестирования или клинических испытаний», — сказал Лабут. "Нам нужен способ определить безопасность таких терапевтических средств до того, как они достигнут пациентов. Наша работа может помочь направить такие препараты пациентам, которые получат от них наибольшую пользу с наименьшим количеством побочных эффектов."
Лабют и исследовательская группа LLNL решили эту проблему, используя суперкомпьютеры и информацию из общедоступных баз данных о лекарственных соединениях и белках.
Последние включали в себя белковые базы данных DrugBank, UniProt и Protein Data Bank (PDB), а также базы данных о лекарствах от FDA и SIDER, которые содержат одобренные FDA препараты с ADR.
Команда исследовала 4020 нецелевых белков от DrugBank и UniProt. Эти белки были проиндексированы относительно PDB, что сократило количество белков до 409, которые имеют высококачественные трехмерные кристаллографические структуры дифракции рентгеновских лучей, необходимые для анализа в вычислительной среде.
409 нецелевых белков были загружены в программу Livermore HPC, известную как VinaLC, вместе с 906 одобренными FDA лекарственными соединениями.
VinaLC использовала молекулярную док-матрицу, которая связала лекарства с белками. Каждой комбинации присваивался балл, чтобы оценить, произошло ли эффективное связывание.
Оценки связывания были введены в другую компьютерную программу и объединены с 560 одобренными FDA препаратами с известными побочными эффектами. Был использован алгоритм, чтобы определить, какие белки были связаны с определенными побочными эффектами.
Команда лаборатории показала, что в двух категориях расстройств — сосудистых расстройствах и новообразованиях — их вычислительная модель прогнозирования побочных эффектов на ранних этапах открытия лекарств с использованием нецелевых белков была более предсказуемой, чем существующие статистические методы, которые не включают оценки связывания.
В дополнение к тому, что методы прогнозирования ADR LLNL работают лучше, чем существующие методы прогнозирования, расчеты команды также предсказали новые потенциальные побочные эффекты.
Например, они предсказали связь между белком, обычно связанным с метастазами рака, с сосудистыми заболеваниями, такими как аневризмы. Их прогнозы ADR были подтверждены тщательным анализом существующих научных данных.
«Мы открыли очень эффективный способ найти белки, не являющиеся мишенями, которые важны для побочных эффектов», — сказал ЛаБут. "Такого подхода с использованием высокопроизводительных вычислений и молекулярной стыковки для поиска ADR никогда прежде не существовало."
По словам ЛаБута, результаты работы команды предоставляют фармацевтическим компаниям рентабельный и надежный метод выявления побочных эффектов. Их цель — расширить свои компьютерные фармацевтические исследования, включив в них большее количество нецелевых белков для тестирования и, в конечном итоге, скрининг каждого белка в организме.
«Если мы сможем это сделать, у лекарств завтрашнего дня будет меньше побочных эффектов, которые потенциально могут привести к смертельному исходу», — сказал Лабуте. "Оптимистично, мы могли бы быть на расстоянии десяти лет от нашей конечной цели. Однако нам нужна помощь фармацевтических компаний, поставщиков медицинских услуг и FDA, чтобы предоставить нам данные о пациентах и терапевтические данные."