В исследовании, опубликованном в журнале Human Molecular Genetics, исследователи из Университета Осаки (Осака, Япония) и Университета Тохоку (Сендай, Япония) выяснили, как мутация в гене DNAJC13 может способствовать возникновению наследственной формы болезни Паркинсона, известной как PARK21.Невропатологическим признаком БП является потеря дофаминергических нейронов с появлением в пораженных нейронах внутриейрональных белковых агрегатов, называемых тельцами Леви. Тельца Леви в основном состоят из? -Синуклеина (? SYN), и большая часть исследований БП сосредоточена на том, как этот белок способствует развитию болезни. Предыдущие исследования с аутопсией мозга показали, что пациенты с мутацией DNAJC13 показали?
SYN-позитивную патологию Леви в стволе мозга, что привело авторов к предположению, что DNAJC13 может управлять накоплением? SYN при этом конкретном типе БП.«Известно, что мутации в гене DNAJC13 вызывают дефекты внутриклеточного транспорта», — объясняет первый автор исследования Шун Йошида. «Значительное количество? SYN транспортируется в качестве груза внутри нейронов, поэтому мы предположили, что нарушение ДНКJC13 может повлиять на транспорт?
SYN внутри нейронов. Когда мы экзогенно индуцировали мутантный ДНКJC13 в нейронных клетках, мы обнаружили, что транспортировка груза в клетке становится очень высокой. перегружен, и? SYN больше не транспортируется правильно.
Это скопление привело нас к мысли, что? SYN может накапливаться в нейронах, возможно, способствуя возникновению и / или прогрессированию заболевания ».
Исследователи подтвердили эту гипотезу на плодовой мушке Drosophila melanogaster, где генетические мутанты могут быть легко введены и их влияние на функцию мозга легко измерить. В этом случае команда представила человеческую копию мутанта DNJAC13 вместе с человеческим геном? SYN (SNCA), что позволило им проверить, трансформируются ли дефекты клеточного транспорта в проблемы с двигательной функцией в живом организме.
Команда обнаружила, что экспрессия мутантной ДНКJC3 с? SYN в мозге мух усиливает накопление нерастворимых, токсичных видов? SYN и приводит к заметной потере дофаминергических нейронов.
Эти дефекты оказали значительное влияние на двигательные способности мух — у мух с дефектной ДНКJC13 были гораздо большие трудности при выполнении двигательных задач, таких как лазание.«Наши результаты показывают, что мутант DNAJC13 приводит к накоплению α-SYN, что может привести к образованию тельца Леви и последующему повреждению двигательных нейронов и патологий, напоминающих болезнь Паркинсона», — говорит соавтор исследования Такафуми Хасегава. «Хотя эта работа проводилась на дрозофиле, мы надеемся, что эти открытия помогут нам лучше понять, как эта мутация может приводить к болезни Паркинсона, и предоставят ключи для определения молекулярных мишеней для потенциальных терапевтических вмешательств».