Новое исследование, проведенное Медицинской школой Вашингтонского университета в Санкт-Петербурге. Луи бросает вызов некоторым общепринятым представлениям о том, как пациенты с этим заболеванием теряют способность двигать конечностями.
Исследование появится 20 апреля в журнале Science.
Шарко-Мари-Зуб — наиболее частое наследственное дегенеративное заболевание периферических нервов.
Болезнь поражает примерно одного из 2500 человек во всем мире, и лечения от нее не существует. Исследователи изучили форму заболевания под названием болезнь Шарко-Мари-Тута типа 2А, которая вызвана определенными генетическими мутациями.
У этих пациентов есть унаследованные мутации, которые влияют на митохондрии, энергетические фабрики клеток. Здоровые митохондрии сливаются и обмениваются митохондриальной ДНК. Этот здоровый митохондриальный «пол» нарушается при этом заболевании из-за мутаций в белке митофузин2, который управляет слиянием митохондрий.
Поскольку они не могут сливаться, митохондрии людей с этим заболеванием кажутся маленькими, зернистыми и сгруппированными при просмотре под микроскопом.
До сих пор малый размер считался основной проблемой при расстройстве. Маленькие энергетические фабрики не могут производить достаточно топлива, чтобы поддерживать нервную систему, поэтому клетки медленно отмирают. Но старший автор Джеральд В. Дорн II, доктор медицины, Филип и Сима К. Профессор медицины Нидлмана подозревал, что происходит что-то еще.
Дорн знал, что генетические мутации при этой болезни не ограничиваются нервами; скорее, они присутствуют во всех митохондриях каждой клетки тела.
Нервные клетки и, например, клетки сердечной мышцы сжигают энергию с высокой скоростью и нуждаются в здоровых, надежных митохондриях в качестве топлива. Кардиолог по образованию, Дорн задавался вопросом, почему у больных этим заболеванием нет проблем с сердцем.
«Это заболевание начинается с потери нервов на ступнях, затем распространяется вверх по ногам, затем к рукам, но не имеет серьезных последствий в других местах», — сказал Дорн, также директор Центра фармакогеномики Медицинской школы. "Людям с Шарко-Мари-Зуб в конечном итоге могут понадобиться инвалидные коляски, но у них нормальная продолжительность жизни.
«Мы обнаружили, что проблема не в митохондриях, которые слишком маленькие, а в митохондриях, которые не могут перемещаться на большие расстояния. В клетках сердца митохондрии упакованы, как сардины, и им не нужно много двигаться, поэтому нет проблем с подачей энергии », — сказал он. «Но для митохондрий, которые проходят вниз по ноге человека — по седалищному нерву от поясничного отдела позвоночника до стопы — это сродни поездке на 500 миль.
Если человек не может постоянно обновлять митохондрии, с годами нервы начинают атрофироваться. Когда нервы умирают, атрофируются и мышцы."
Поскольку расстояние определено как ключевой фактор, идеальной животной моделью для изучения этой болезни, как заметил Дорн, является жираф.
Но так как это не вариант, а у мышей не развиваются симптомы Шарко-Мари-Тута (потому что мыши маленькие, и их митохондрии не так уж далеко), Дорн и его коллеги извлекли седалищный нерв — самый длинный нерв в организме. — от мышей и настроил способ сравнения скорости митохондрий, движущихся вверх и вниз по нервам.
Соавтор исследования Антониетта Франко, доктор философии, доктор наук, исследователь, обнаружила, что митохондрии в нервных окончаниях мышей с мутациями Шарко-Мари-Тута типа 2А были почти статичными, очень мало двигались в наблюдаемых временных рамках, даже когда их ускоряли с покадровой съемкой. фотография. Напротив, митохондрии, движущиеся по аксонам нервов нормальных мышей, рассматриваемые в тех же условиях покадровой съемки, напоминали воздушный снимок шоссе.
Затем исследователи добавили лекарственное соединение в нервы со статическими митохондриями. Этот препарат, который они разработали, работает как химический ключ, который разблокирует митофузин2 и ускоряет слияние митохондрий. Работой по разработке лекарственного препарата руководил соавтор Агостиньо Дж.
Роча, доктор философии, научный сотрудник.
«Примерно через 15 минут воздействия соединения митохондриальный трафик начал увеличиваться», — сказал Дорн. "И через час это выглядело как нормальный нерв.
Мы также обнаружили, что препарат не действует при добавлении к нормальным нервам. Митохондрии имеют ограничение скорости."
Хотя исследователи знают, что этот препарат повышает способность пораженных митохондрий сливаться друг с другом, Дорн сказал, что, возможно, это не то, что позволяет им двигаться. Возможно, разблокированная форма митофузина2 также позволяет митохондриям соединяться с тем, что Дорн называет железнодорожными путями клеток.
Но чтобы ответить на этот вопрос, необходимы дополнительные исследования.
Дорн сказал, что эти результаты могут иметь отношение к другим нейродегенеративным расстройствам, при которых нарушены митохондрии, включая другие типы болезни Шарко-Мари-Тута.
Эта работа была поддержана Национальными институтами здравоохранения (NIH), номера грантов R35HL135736, R01HL128071, UL1TR000448, NIGMSP41, GM103422 и NCIP30 CA091842.