Команда, возглавляемая Кевином Фоскеттом, доктором философии, заведующим кафедрой физиологии, определила новый регуляторный механизм, который регулирует уровни кальция внутри клеток. Без этого физиологического механизма уровень кальция может бесконтрольно увеличиваться, что способствует развитию различных нейродегенеративных, метаболических и сердечно-сосудистых заболеваний.
Результаты, опубликованные в начале этого месяца в Интернете в Cell Reports, добавляют новые важные сведения о механизме входа кальция в силовую единицу клетки, называемую митохондриями, и могут помочь ученым лучше понять и нацелить новые идентифицированные молекулярные компоненты, которые регулируют поток кальция.
«Понимание молекулярных механизмов, с помощью которых регулируются уровни кальция в митохондриях, может иметь важное значение для разработки терапевтических целей для различных заболеваний, включая диабет, инсульт, рак и возрастные неврологические заболевания, которые были связаны с митохондриальной дисфункцией», — сказал Фоскетт.
Митохондрии состоят из двух мембран. Внешняя мембрана покрывает этот клеточный компонент, как кожу, а внутренняя мембрана многократно складывается, создавая слои, увеличивающие площадь поверхности для химических реакций, которые производят молекулы энергии тела.
Нарушения митохондрий могут нарушить выработку энергии, по сути, как отключение или отключение электричества.
Кальций — важный химический посредник, регулирующий различные клеточные процессы. Когда во время передачи сигналов внутри клетки повышается уровень кальция, митохондрии быстро поглощают его через белковый комплекс, называемый митохондриальным унипортером кальция (MCU). MCU — это ионный канал, который регулирует поглощение ионов кальция.
Поддержание правильного уровня кальция в митохондриях и за их пределами важно, поскольку он необходим для выработки клеточной энергии, но перегрузка может привести к гибели клеток.
Хория Вайс, доктор философии, старший научный сотрудник лаборатории Фоскетта, измерил токи ионов кальция, протекающие через микроконтроллер.
Он обнаружил, что концентрация кальция в матриксе митохондрий сильно регулирует активность MCU. Матрикс содержит ферменты, нити ДНК, кристаллы белка, гликоген и липид и занимает внутреннее пространство внутри митохондрий.
Этот механизм обеспечивает низкую активность MCU, предотвращая перегрузку кальцием внутри митохондрий. Этот тормоз контроля ворот может быть преодолен за счет более высоких концентраций кальция в матриксе во время передачи клеточных сигналов. В 2012 году группа Фоскетта и сотрудники Университета Темпл в своем плодотворном исследовании, опубликованном в Cell, установили, что митохондриальный белок MICU1 необходим для установки надлежащего уровня поглощения кальция в нормальных условиях.
Однако текущее исследование показало, что MICU1 локализуется не в матриксе, а в межмембранном пространстве.
Авторы установили, что один конец ассоциированной с MCU мембраны, названный EMRE, находился в митохондриальном матриксе и содержал кислые аминокислоты, напоминающие кальций-чувствительные области других ионных каналов. Нейтрализация этих областей полностью отменила регуляцию кальция, и митохондрии стали перегружены кальцием.
Исходя из этого, команда обнаружила, что EMRE-зависимая регуляция кальция в матрице MCU требует, чтобы MICU1, MICU2 и кальций на другой стороне внутренней мембраны работали должным образом. EMRE соединяет датчики кальция с обеих сторон внутренней мембраны, чтобы регулировать активность MCU и степень митохондриального потока кальция. «Теперь мы знаем, что этот важный шлюз ионных каналов глубоко внутри ячейки регулируется двумя привратниками, управляемыми EMRE», — сказал Фоскетт.
«Наше исследование раскрывает тайну механизма митохондриального контроля ворот», — сказал соавтор исследования Картик Маллиланкараман, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Фоскетта, который сейчас является доцентом физиологии в Национальном университете Сингапура. «Мы показали, что митохондрии защищены от перегрузки кальцием компонентами по обе стороны внутренней митохондриальной мембраны — белками MICU с одной стороны и кальцием матрикса с другой — связанными с EMRE."