Международная исследовательская группа под руководством Медицинского центра детской больницы Цинциннати, в которую также вошли исследователи из Университета Любека в Германии, сообщает свои данные за февраль. 22. Исследование проводилось на мышах с лизосомальной болезнью накопления и на клетках из образцов крови, предоставленных людьми с болезнью Гоше.
Современные методы лечения болезни Гоше и других лизосомных болезней накопления (LSD) включают заместительную ферментную терапию или терапию по снижению субстрата. Они разрушают или предотвращают накопление определенных жировых молекул и других частиц отходов, которые закупоривают клетки, вызывая воспаление, повреждение клеток и органов и, в некоторых случаях, смерть.
Людям с ЛСД не хватает ферментов, которые расщепляют израсходованные белки и другие отработанные частицы, не позволяя их клеткам выделять эти отходы и нормально функционировать.
По отдельности 50 генетических заболеваний, характеризуемых как ЛСД, считаются редкими. Но в совокупности они составляют один случай на 8000 рождений, что делает ЛСД серьезной проблемой для системы здравоохранения, согласно информации Национального института здоровья. Авторы исследования подчеркивают необходимость новых методов лечения.
«Современные методы заместительной ферментной терапии и лечения субстратов являются дорогостоящими и все еще связаны с воспалением, повышенным риском злокачественных новообразований и болезнью Паркинсона», — говорит Манодж Пандей, доктор философии, первый автор исследования и ученый из отдела генетики человека Детского центра Цинциннати. «Мы предполагаем, что нацеливание на молекулу под названием C5aR1 может служить жизнеспособным вариантом лечения для пациентов с болезнью Гоше и, возможно, другими ЛСД."
Пандей является соавтором-корреспондентом статьи вместе с Йоргом Колем, доктором медицины, директором Института исследований системного воспаления в Университете Любека и адъюнкт-профессором в отделении иммунобиологии Детского центра Цинциннати.
Нахождение цели
На лабораторных моделях мышей и человеческих клетках исследователи показывают, что C5aR1 является важной частью молекулярного пути, который управляет провоспалительными процессами при болезни Гоше, которая инициируется мутациями гена, известного как GBA1.
GBA1 кодирует лизосомальный фермент глюкоцереброзидазу (GCase), который расщепляет жировую молекулу глюкозилцерамид (GC). C5aR1 представляет собой рецептор небольшого пептида (белкового компонента), который происходит из системы комплемента (части иммунной системы) под названием C5a, который вызывает воспаление в нескольких различных типах иммунных клеток.
Болезненный процесс начинается с мутации GBA1, приводящей к обширному накоплению глюкозилцерамида в иммунных клетках.
До настоящего исследования молекулярный процесс, который связывает накопление глюкозилцерамида с воспалением, был неизвестен, как и роль воспаления в развитии заболевания.
Панди и его коллеги показывают воспалительное накопление глюкозилцерамида в иммунных клетках селезенки, печени, легких и костного мозга на моделях мышей Гоше, которые стимулируют индукцию аутоантител против глюкозилцерамида, которые образуют иммунные комплексы. Эти иммунные комплексы способствуют выработке C5a и активации его рецептора C5aR1.
В тканях органов на моделях мышей с болезнью исследователи обнаружили доказательства обильного и активного C5aR1, который способствует накоплению глюкозилцерамида за счет контроля фермента, производящего жировую молекулу.
По мнению авторов, активация C5aR1 — это то, что нарушает баланс между образованием глюкозилцерамида и его деградацией.
Исследователи также обнаружили аналогичные доказательства наличия C5aR1 и связанных с ним провоспалительных молекул в клетках из образцов донорской крови пациентов Гоше.
Экспериментальное лечение
Основываясь на доказательствах участия C5aR1 в процессе болезни Гоше, исследователи решили проверить фармакологическое воздействие на молекулу на лабораторных моделях мышей.
Воспользовавшись преимуществом антагониста C5aR (C5aRA), разработанного Колом (патент принадлежит Cincinnati Children’s), ученые вводили C5aRA в брюшную полость мышей.
Авторы сообщают, что инфильтрация провоспалительных иммунных клеток (макрофагов) в легкие, печень и селезенку мышей существенно снизилась, а накопление глюкозилцерамида было почти полностью устранено, как и общее бремя болезни.
Следующие шаги
Поскольку текущий проект проводился на моделях мышей и клетках крови человека, Панди и его коллеги подчеркивают, что необходимы дополнительные исследования, прежде чем определять, будет ли нацеливание на C5aR1 эффективным и достаточно безопасным для тестирования на людях.
Панди сказал, что исследователи продолжат тестирование молекулы C5aRA, использованной в исследовании на мышах (которая эффективна для нацеливания на C5aR человека и мыши). Они также протестируют коммерчески доступное моноклональное антитело против C5 под названием экулизумаб, производимое Alexion Pharmaceuticals (которое помогло профинансировать текущее исследование).
Это позволит исследователям протестировать эти соединения в качестве нового дополнительного терапевтического подхода для пациентов с болезнью Гоше и в качестве возможной терапии других лизосомных болезней накопления.