Ученые расшифровывают структуру, лежащую в основе мышечного заболевания: группа исследователей раскрывает механизм актин-связывающего белка

Их успех в получении структурной карты белка, известного как лейомодин 2 (Lmod2), прикрепленного к двум субъединицам актина, предлагает путь вперед для изучения немалиновой миопатии, наследственного заболевания, которое ослабляет мышцы и иногда может быть фатальным.
Работа биохимиков Цзянпэн Ма и Цинхуа Ван и их коллег опубликована на этой неделе в Трудах Национальной академии наук. Ма работает совместно с Райс и Бейлор; Ван в Бэйлоре.

Белки — это большие молекулярные цепочки аминокислот, которые выполняют множество функций в организме. Знание того, как цепи складываются в функциональные белки, помогает исследователям определить, как можно бороться с теми, кто вызывает заболевание, с помощью лекарств.
По словам Ма, получение структурных деталей актина в атомном масштабе поставило многих ученых в тупик, потому что быстрое превращение белка в актиновую нить сделало его слишком длинным для кристаллизации.
Усилия Райса-Бейлора оказались в центре внимания 10 лет назад, когда Ма понял, что мутации могут быть разработаны для ограничения роста актиновых филаментов.

Комплексы, содержащие всего от двух до четырех субъединиц актина, будут достаточно короткими для кристаллизации.

Исследователи впервые решили проблему давней устойчивости актина к анализу, сделав незначительные мутации, которые не повлияли на способность субъединиц актина образовывать небольшие молекулярные комплексы, называемые олигомерами, но позволили его заморозить на месте и зафиксировать с помощью рентгеновской кристаллографии, целое столетие. старый метод, который показывает положение каждого атома в молекуле. (Белки находятся в постоянном движении, поскольку выполняют свои функции. Исследователи могут изучать их трехмерные формы только тогда, когда они фиксируют свои атомы в нужном положении, кристаллизовав их.)
Ма и Ван тогда больше всего интересовала структура Lmod2, белка, который образует ядро ​​актина, а затем опосредует образование актиновых филаментов в мышечных клетках.

Связки нитей образуют волокнистые каркасы, которые позволяют удлиненным клеткам расширяться и сжиматься. Lmod2 — один из семейства белков, отвечающих за функции актина во многих типах мышечных клеток, включая сердечные и скелетные мышцы.
«Этот белок имеет решающее значение для биогенеза и поддержания длины актиновых филаментов», — сказал Ван. "Нити не могут быть слишком короткими или слишком длинными."
Когда Ван и Бейлор постдокторский исследователь Сяоруй Чен картировал мутацию от другого члена семейства лейомодинов, известного как Lmod3, наблюдаемую у нескольких пациентов, на Lmod2 в лаборатории, полученный мутант потерял способность образовывать ядра актиновых филаментов.

Это, по словам Ванга, объясняет, почему мутация может быть смертельной для пациентов.
"Это был долгий и трудный процесс", — сказал Чен. "Я рад, что мы настояли и добились успеха."
Работа открывает перед исследователями окно для лечения миопатии немалинов, обращаясь к мутациям, а также способ увидеть механизмы в других членах семейства лейомодинов. "Это всего лишь один пример", — сказал Ван. «Поскольку этот белок имеет большое семейство, эта структура не только помогает нам понять, как работает эта молекула, но также помогает понять, как работает семейство молекул этого типа."
В процессе, по словам Ма, команда ученых осознала, что нуклеаторы актина могут также служить важным компонентом сигнальных путей у млекопитающих, которые опосредуют производство актина, действуя как «элегантный» сенсорный механизм.

По его словам, эта возможность будет предметом будущих исследований.

Оставьте комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *