Фахи и его команда обнаружили, что при МВ — вопреки предыдущему мнению — воспаление вызывает образование новых молекулярных связей внутри слизи, превращая ее из жидкости в эластичный осадок.
В лаборатории ученые также продвинулись вперед в изучении потенциального нового терапевтического подхода для растворения этих связей и превращения слизи в жидкость, от которой легким легче избавиться.
МВ — это пожизненное наследственное заболевание, поражающее легкие и пищеварительную систему.
Нет лекарства. Около 30 000 детей и взрослых в США страдают МВ.
Фахи сказал, что это исследование, совместное усилие UCSF, Университетского колледжа Дублина (UCD) в Ирландии и клиники Кливленда (CC) в Огайо, имеет последствия для других заболеваний легких, характеризующихся густой слизью, таких как хроническое обструктивное заболевание легких. (ХОБЛ) и астма.
О работе сообщалось в выпуске журнала Science Translational Medicine от 25 февраля.
Полимеры — встречающиеся в природе молекулы слизи, образующие длинные цепи, — ключ к открытию.
До сих пор ученые думали, что слизь при CF гуще, чем здоровая слизь, потому что в ней более высокая концентрация полимеров ДНК. Чтобы проверить эту идею, Фахи и его группа подвергли образцы слизи, взятые у пациентов с МВ, двум действующим лекарствам от МВ: пульмозиму, препарату, разрушающему полимеры ДНК, и N-ацетилцистеину (NAC), который воздействует на дисульфидные связи между полимерами муцина. Муцин — это белок, который является основным компонентом слизи.
«Мы думали, что Pulmozyme более эффективен, чем NAC в разжижении слизи, потому что мокрота CF содержит много ДНК», — сказал Фахи. "Но, к нашему удивлению, NAC работал намного лучше."
С помощью конфокальной микроскопии ученые выяснили, почему: слизь CF состоит из плотного ядра муцина со слоем ДНК, обернутым вокруг него, как тонкое одеяло, накинутое на твердую подушку. Таким образом, в то время как Pulmozyme делает слизь менее жесткой, удаляя ДНК, NAC преуспевает в ее разжижении, расщепляя муцин.
Затем Фахи и его команда исследовали, почему муцин в CF так уплотнен. Они обнаружили, что полимеры муцина перекрестно связываются вновь образованными дисульфидными связями.
Фахи сравнил полимеры с бревнами, плывущими по реке. «Бревна могут плавать по реке, если они плавают независимо», — сказал он. "Но если вы соедините их болтами бок о бок, они забьют реку."
Исследователи обнаружили, что воспаление вызывает образование дополнительных дисульфидных связей, когда полимеры муцина подвергаются воздействию высокореактивных молекул кислорода, выделяемых воспалительными клетками в процессе, называемом окислительным стрессом.
Это наблюдение было подтверждено устройством, изобретенным ведущим исследователем Лео Шаопенг Юань из Института сердечно-сосудистой системы UCSF. В отдельных камерах слизь здоровых добровольцев подвергалась воздействию чистого кислорода и чистого азота. Слизь, подвергшаяся воздействию кислорода, стала густой и эластичной в течение нескольких секунд. Слизь, подвергшаяся воздействию азота, оставалась жидкой.
«Это качественное изменение, вызванное окислением, происходит с другими природными полимерами», — сказал Фахи. "Подумайте о латексе, который начинается как жидкий древесный сок. Когда он вулканизируется — процесс химического сшивания — он превращается в твердый каучук, который мы используем в шинах."
Фахи отметил, что у пациентов, которых лечат чистым кислородом в больничных отделениях интенсивной терапии, давно известно, что у них появляется липкая слизь. «Это может быть связано с кислородом, который используется для их лечения», — сказал он.
Наконец, исследовательская группа обратила свое внимание на возможность создания новых методов лечения CF, которые будут напрямую и эффективно воздействовать на дисульфидные связи в полимерах муцина.
NAC, который воздействует на полимерные связи муцина, уже является одобренным лекарством, используемым для разрушения слизи. «Однако, — сказал Фахи, — с этим есть проблемы.
Это относительно слабый препарат, пахнет тухлыми яйцами."
Член команды Стефан Оскарсон, доктор философии, медицинский химик из UCD, разработал TDG, экспериментальное соединение, которое воздействует на дисульфидные связи. TDG сжижает образцы слизи у пациентов с CF намного эффективнее, чем NAC.
Фахи предупредил, что TDG пока нельзя передавать людям.
Он отметил, что, хотя команда подала заявку на финансирование для разработки своего многообещающего нового терапевтического подхода, «впереди как минимум пять лет испытаний, прежде чем мы сможем сказать, что у нас есть новое лекарство."
Фэйи предсказал, что новое открытие объяснит причину густой слизи при других заболеваниях легких, которые, как известно, связаны с окислительным стрессом, включая ХОБЛ и астму. «Мы очень уверены, что обнаружили здесь повсеместный механизм», — сказал он.