Метаболит кишечных микробов подавляет пролиферацию кишечных стволовых клеток: открытие может дать ключ к разгадке ограничений потенциального лечения ВЗК

Новое исследование Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе показывает, что стволовые клетки расположены в «карманах» кишечника, чтобы избежать контакта с важным метаболитом, вырабатываемым полезными микробами, живущими в кишечнике. Этот метаболит — бутират — ограничивает пролиферацию стволовых клеток, потенциально препятствуя восстановлению кишечника после травмы или повреждения, вызванного воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК), таким как болезнь Крона и колит.

Исследование опубликовано 2 июня в журнале Cell.Исследователи показали, что стволовые клетки обычно защищены от бутирата крошечными карманами, встроенными в слизистую оболочку кишечника, которые называются криптами Лейберкуна. Но когда кишечник поврежден, бутират может получить доступ к стволовым клеткам и подавить их пролиферацию.

«Ученые знали об этих криптах более 250 лет, но так и не поняли, почему они существуют», — сказал старший автор исследования Таддеус Стаппенбек, доктор медицинских наук, профессор патологии и иммунологии, а также биологии развития. «Основываясь на наших выводах, мы подозреваем, что крипты эволюционировали для защиты стволовых клеток, чтобы кишечник мог постоянно восстанавливать свою внутреннюю оболочку».Бутират также оценивался в клинических испытаниях с 1990-х годов как средство лечения воспалительного заболевания кишечника, но не было окончательно доказано, что он работает, хотя известно, что он обладает противовоспалительными свойствами. И результаты исследования показывают, почему: будучи мощным ингибитором пролиферации стволовых клеток, бутират не позволяет кишечнику пополнять свои клетки.

«Когда есть повреждение слизистой оболочки кишечника — будь то острое повреждение или болезнь — стволовые клетки должны делиться, чтобы восстановить это повреждение», — сказал Стаппенбек. «Подавление пролиферации стволовых клеток может быть нежелательным побочным эффектом лечения бутиратом».Микробы, которые живут в кишечнике, перерабатывают питательные вещества в нашем рационе и синтезируют витамины.

Выполняя эту работу, микробы производят метаболиты, которые влияют на здоровье и болезни человека, включая воспалительные заболевания кишечника, а также ожирение, астму и сердечные заболевания.В рамках исследования Стаппенбек и постдокторанты Джерард Кайко, доктор философии, и Стейси Рю, доктор философии, вырастили кишечные стволовые клетки в лаборатории и проверили 100 наиболее распространенных метаболитов, продуцируемых кишечными микробами мышей, на их способность увеличивать пролиферацию стволовых клеток. Они не обнаружили ничего, что увеличивало бы рост стволовых клеток, но они нашли один метаболит — бутират — который замедлял его.Однако, когда они давали мышам дополнительный бутират, не наблюдалось изменений в пролиферации кишечных стволовых клеток, независимо от того, сколько бутирата получали животные.

«У мышей стволовые клетки скапливаются в самом низу крипт, тогда как в лаборатории стволовые клетки напрямую подвергаются воздействию бутирата», — сказал Рю, соавтор исследования. «Мы начали задаваться вопросом, защищает ли структура крипты стволовые клетки от бутирата».Исследователи измерили уровни бутирата на внутренней поверхности кишечника, где расположены бактерии, продуцирующие бутират, и на дне крипт, где живут стволовые клетки, и обнаружили гораздо более низкие уровни в криптах.

Более того, зрелые клетки на поверхности кишечника не только не пострадали от бутирата, но и потребляли его в пищу, что еще больше препятствовало взаимодействию стволовых клеток с метаболитом.Кишечник большинства позвоночных содержит крипты, но у некоторых их нет.

У молодых рыбок данио, например, нет крипт, но их кишечные стволовые клетки ведут себя так же, как у высших организмов, быстро делясь, чтобы заменить поврежденные клетки.В отличие от мышей, когда исследователи подвергали молодых рыбок данио бутирату, они увидели замедление скорости пролиферации стволовых клеток кишечника рыб. Исследователи пришли к выводу, что поскольку у рыбок данио нет кишечных микробов, производящих бутират, рыбам не нужен механизм для защиты своих кишечных стволовых клеток от метаболита.

«Мы думаем, что эти бактерии, продуцирующие бутират, являются одной из движущих сил в эволюции крипт, но нам необходимо провести систематическое обследование, чтобы выяснить, существует ли корреляция между животными, у которых есть кишечные крипты, и животными, несущими бутират. производят бактерии », — сказал Стаппенбек. «Еще предстоит проделать большую работу, прежде чем мы сможем сделать какие-либо окончательные выводы».


Оставьте комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *