Изучая данные тысяч геномов людей с расстройствами аутистического спектра, междисциплинарная группа исследователей USC сосредоточилась на гене под названием TRIO. Ген TRIO производит белок, который влияет на развитие и силу — или слабость — связей между клетками мозга.Ученые обнаружили восемь связанных с аутизмом мутаций, сгруппированных в небольшой области белка Trio. Изменения функции белка на ранних этапах развития мозга ребенка могут, как своенравный водитель на автостраде, вызвать цепную реакцию, которая затрудняет связи между клетками мозга и, следовательно, препятствует способности мозга хранить и обрабатывать информацию.
«Я никогда не видел такого количества связанных с аутизмом мутаций на такой маленькой территории», — сказал Брюс Херринг, автор-корреспондент исследования и нейробиолог из колледжа литературы, искусств и наук Дорнсайф. «Вероятность того, что такое количество мутаций происходит случайно, составляет 1 из 1,8 триллиона. Мы уверены, что эти мутации способствуют развитию расстройств, связанных с аутизмом».
По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний, аутизмом страдают около 3,5 миллионов американцев и примерно 1 из 68 детей в США. Известно, что он мешает социализации и общению и часто сопровождается умственной отсталостью.
Единственной причины аутизма выявлено не было.«Многие гены связаны с аутизмом», — сказал Херринг, доцент секции нейробиологии Университета Калифорнии в Дорнсайфе. «Что мы хотим знать: что общего у этих генов? Мы ищем точки соприкосновения, которые в конечном итоге приводят к этому спектру расстройств».Результаты были опубликованы 19 сентября в журнале Nature Communications.
Масса геномной информацииЛаборатория Херринга в USC Dornsife изучает молекулярные механизмы, лежащие в основе нейропластичности, включая усиление или ослабление синаптических связей между клетками, которые влияют на способность мозга хранить и обрабатывать информацию. Он исследует, как нарушение этих механизмов может привести к нервно-психическим и психическим заболеваниям, таким как аутизм.
Для этого исследования Херринг и его команда изучили геномы 4890 человек с расстройствами, связанными с аутизмом. Просеивая данные, они искали генетические мутации, которые могут играть важную роль в развитии аутизма.
«TRIO занял очень высокое место в нашем списке», — сказал Херринг.Команда обнаружила восемь мутаций, связанных с аутизмом, в небольшой области гена TRIO — домене GEF1 / DH1.
Этот домен кодирует определенную область белка Trio, который включает другой белок, Rac1, который создает каркас для соединений мозга.В нормальном мозге домен GEF1 / DH1 связывается с Rac1 и активирует его, вызывая рост актиновых филаментов, которые образуют каркас.Большинство связанных с аутизмом мутаций, обнаруженных в этом исследовании, препятствуют способности белка Trio активировать Rac1. Вмешательство приводит к разрушению каркасов, ослабляя связи мозга.
В результате клетки мозга не могут общаться друг с другом.«Поразительно, что все разрушительные мутации обнаруживаются в местах, где они либо ослабляют структуру домена, либо блокируют его взаимодействие с Rac1, ключевым узлом путей нейронного развития», — сказал соавтор исследования Всеволод Сева Катрич, доцент. для биологических наук в Центре конвергентной биологии Университета Калифорнии Майкельсона и Университете Дорнсайф.Дисбаланс в функции Trio
Предыдущие исследования выявили множество типов проблем со связями между клетками мозга, которые связаны с аутизмом. В некоторых случаях связи между клетками мозга кажутся слабее, чем обычно. В других случаях они кажутся слишком сильными.
«Большинство мутаций, которые мы обнаружили в Trio, ослабляют белок и приводят к более слабым связям между клетками мозга», — сказал Херринг. «Однако одна мутация, обнаруженная у человека с серьезной интеллектуальной недостаточностью, удивила нас. Она заставляет Трио становиться намного сильнее. Когда эта мутантная форма Трио была помещена в клетки мозга, это привело к тому, что у них было слишком много связей».
Итак, виноваты ли более слабые или более сильные связи между клетками мозга в развитии расстройств, связанных с аутизмом?«Я не думаю, что это действительно имеет значение, если связи между клетками мозга слишком сильны или слишком слабы. Я думаю, что любой из этих случаев может способствовать развитию аутизма», — сказал Херринг. «Способность нашего мозга увеличивать и уменьшать силу связей между клетками мозга имеет важное значение для нормального развития мозга; наш мозг должен быть пластичным.
Мутации, которые слишком далеко продвигают связи в любом направлении, могут препятствовать способности нашего мозга к соответствующим изменениям. способами ".«Мы считаем, что расстройства аутистического спектра могут развиваться в результате мутаций, которые лишают мозг способности изменяться в критический момент в развитии мозга ребенка, когда клетки мозга пытаются установить соответствующие связи и построить правильные цепи», — сказал он. — сказал Херринг.Группа Херринга надеется, что эти новые открытия будут полезны для разработки новых, более эффективных стратегий лечения расстройств аутистического спектра.
Потенциальная связь между аутизмом и шизофрениейНе менее интересно то, что обнаружила лаборатория Херринга, и то, чего они не нашли. У TRIO есть родственный ген под названием KALRN.
Эти два гена очень похожи и являются частью одного и того же сигнального пути в клетках мозга.В KALRN есть связанные с заболеванием мутации, но их нет у людей с расстройством аутистического спектра. Они есть у людей с шизофренией.«Мы думаем, что критическая разница между этими двумя генами заключается в том, когда они активны», — сказал Херринг. «Ген TRIO активен, когда мы очень молоды.
На самом деле ген KALRN не включается до подросткового возраста.«Если вы нарушите этот сигнальный путь в клетках мозга в молодом возрасте из-за мутаций TRIO, мы считаем, что это способствует развитию аутизма.
Это имеет смысл, поскольку симптомы, связанные с аутизмом, проявляются у маленьких детей».Но мутации KALRN нарушают этот путь в подростковом возрасте, когда мозг более развит, сказал Херринг. «Это имеет смысл, потому что симптомы шизофрении появляются в подростковом возрасте».Группа Херринга надеется, что эти новые открытия будут полезны для разработки новых, более эффективных стратегий лечения как расстройств аутистического спектра, так и шизофрении.
Исследование является результатом междисциплинарных усилий химиков, молекулярных биологов и нейробиологов из Херринга и Университета Южной Калифорнии, связанных с новым Центром конвергентной бионауки Майкельсона Университета Южной Калифорнии.Соавторами исследования были: Анастасия Садыбекова из USC Dornsife, Чен Тиан из лаборатории сельди в USC Dornsife College (со-руководитель), Козимо Арнезано из Fraser Lab в USC Dornsife и Катрич, глава лаборатории Катрича USC Dornsife.