Исследование, проведенное международной группой ученых под руководством Медицинского колледжа Бейлора, проливает новый свет на частоту мозаицизма при геномных нарушениях и его влияние на риск рецидива.В исследовании, которое было опубликовано сегодня в Американском журнале генетики человека, также приняли участие ученые из Левенского университета в Бельгии, Фонда здравоохранения Св. Георгия в Лондоне, Медицинского центра Университета Радбаунд в Неймегене, Нидерланды, Института матери и ребенка в Варшава, Польша, и Тринити-университет в Сан-Антонио, Техас.
Один человек, несколько геномовПо словам доктора Джеймса Лупски, Каллена, профессора молекулярной генетики и генетики человека в Бейлоре, с недавними достижениями в области геномных технологий становится все более очевидным, что человек состоит из популяции клеток, каждая из которых имеет свой «личный геном». , а также старший автор и корреспондент отчета. «До этого исследования мы очень мало понимали центральную роль мозаицизма в развитии болезней человека».В 2011 году, осознавая предполагаемую важность этого, Лупски и его коллега доктор Павел Станкевич, адъюнкт-профессор молекулярной генетики и генетики человека в Бейлоре, а также старший автор отчета, поручили аспирантам в своих лабораториях Яну Кэмпбеллу и Бо Юаню. — как в настоящее время аспиранты четвертого курса, так и соавторы статьи — с более глубоким пониманием роли мозаицизма и того, как он может способствовать геномным нарушениям.
Оказывается, догадка Лупски и Станкевича была правильной: исследование показало, что мозаицизм встречается гораздо чаще, чем первоначально предполагалось, и способствует риску рецидива в будущем потомстве.Мутации и мозаицизмПо словам Кэмпбелла, первого автора отчета, классический способ думать о новых мутациях болезней — тех, которые поражают детей с заболеваниями, когда родители не затронуты — заключается в том, что они переходят между двумя поколениями во время репродукции и возникают либо в сперме, либо в яйцеклетке. и научный сотрудник программы подготовки медицинских ученых Медицинского колледжа Бейлора.По словам Кэмпбелла, в случае мозаицизма эти мутации могут происходить на протяжении всего процесса развития матери или отца.
«В зависимости от того, когда в течение жизненного цикла человека возникла мутация, более или менее клетки у человека являются мутантными», — сказал Кэмпбелл. «Если мутация происходит раньше, тогда большая часть вашего тела мутантна, и эти клетки могут вносить вклад в сперматозоиды или яйцеклетки, которые, в свою очередь, могут передаваться потомству».По словам Станкевича, в настоящее время чувствительность методов анализа генов для обнаружения этих мутаций ограничена, поскольку их присутствие на молекулярном уровне очень низкое.Кэмпбелл и его команда разработали новый инструмент усиленного анализа, который может лучше фиксировать эти мутации, используя образец крови родителей.Станкевич и Лупски создали международную команду, чтобы заставить инструмент работать.
В исследовании 100 семей детей с редкими генетическими заболеваниями они выявили четыре семьи с неожиданными мозаичными мутациями.«Число семей с мозаицизмом было намного выше, чем мы ожидали», — сказал Кэмпбелл.
Предыдущее исследование показало, что мозаичные родители составляют менее половины процентов случаев, сказал Станкевич. «Обнаружение 4 процентов было неожиданностью».Риск рецидиваНеожиданные результаты открыли перед командой новый вызов.
«Мы вошли в более широкий разговор о том, как это открытие соответствует нашему пониманию возникновения этих мутаций и того, как они передаются между поколениями», — сказал доктор Чад Шоу, доцент кафедры молекулярной генетики и генетики человека в Baylor и соавтор книги. Отчет. «Мы попытались формализовать это в виде математической модели с намерением предоставить важную информацию для консультирования по рискам рецидива».
«Часто к нам приходят родители детей с тяжелыми заболеваниями и хотят узнать, что это такое, почему это произошло и каковы шансы, что это повторится снова», — сказал Лупски.Шоу, статистик и адъюнкт-профессор статистического факультета Университета Райса, разработал математическую модель, которая может точно оценить риск рецидива.«Мы обнаружили что-то неожиданное, чего, вероятно, следовало предвидеть», — сказал Шоу. «Между мамами и папами есть разница в риске».
Команда определила, что два основных фактора играют роль в определении риска рецидива — кто является родителем происхождения мутации и может ли мутация быть обнаружена в теле этого родителя, например, в их крови?Согласно результатам исследования, у матерей вероятность рецидива была примерно в 25 раз выше, чем у отцов.
Между тем, у матерей, у которых были выявлены мозаичные мутации в крови, вероятность рецидива в два раза выше, чем у немозаичных матерей, а у отцов примерно в 50 раз больше вероятность рецидива, если мутация обнаружена в их крови.«Это исследование проливает свет на уже имеющиеся в литературе данные, которые напрямую поддерживают эту модель», — сказал Лупски.
Дополнительные сотрудники включают Пшемыслава Сафрански, Кэти С. Планкетт, Эмбер Н. Пёрсли, Сунг-Хэ Л. Канг, Вейминь Би, Симу Р. Лалани, Сандеш С.С. Нагамани, Айелет Эрез, Карлос А. Бачино, Анкиту Патель и Сау Вай Чунг, весь Медицинский колледж Бейлора; Кэролайн Робберехт и Йорис Р. Вермиш из Левенского университета; Рольф Пфундт, Йорис А. Велтман и Лисенка Э. Л. М. Виссерс из Медицинского университета Радбаунд; Мериэл М. МакЭнтагарт, Мала Васт, Майкл Паттон и Карен Маркс из фонда здравоохранения Сент-Джордж; Магдалена Бартник и Барбара Вишновецкая-Ковальник из Института матери и ребенка; и Питер Олофссон из Университета Тринити.