Открытие, опубликованное 16 июня в журнале Genes & Development, показывает, что нуклеопорины играют важную роль в поддержании эмбриональных стволовых клеток до того, как они начнут развиваться в определенные ткани. Это открытие дает новое понимание генетических заболеваний, вызываемых мутациями в этих белках.
В частности, один белок нуклеопорин выполняет важную и неожиданную функцию в формировании нейронов из стволовых клеток.
«Мы пролили новый свет на этот класс белков», — говорит Мартин Хетцер, профессор лаборатории молекулярной и клеточной биологии Солка и старший автор новой статьи. «Я надеюсь, что исследователи начнут принимать и понимать, что нуклеопорины — это больше, чем просто транспортные белки.’
Нуклеопорины, которых существует около 30 версий, обычно являются частью комплексов ядерных пор, гигантских структур, которые соединяют внутреннюю часть ядра клетки с внешней цитоплазмой.
В 2010 году команда Хетцера впервые обнаружила намеки на то, что нуклеопорины также могут играть роль в регулировании времени, когда гены внутри ядра транскрибируются в белки во время развития клетки. Но в чем конкретно может заключаться эта роль, было неясно.
В своей новой работе Хетцер и его коллеги сосредоточились на одном конкретном нуклеопорине под названием Nup153, который, как известно, быстро перемещается в комплекс ядерной поры и выходит из него, предполагая, что он может делать что-то иное, кроме обеспечения структурной поддержки поры.
Исследователи обратились к эмбриональным стволовым клеткам мыши — клеткам, которые способны дифференцироваться в клетки любого типа в организме — и удалили Nup153. Они ожидали, что если Nup153 играет ключевую роль в дифференцировке клеток, то удаление его из стволовых клеток остановит их дифференцировку. Вместо этого произошло обратное.
«Большим сюрпризом было то, что когда мы удалили этот ген, стволовые клетки начали дифференцироваться», — сказал Хетцер. ‘И они не только начали дифференцироваться, но они начали дифференцироваться в нейроны.’
Исследователи обнаружили, что Nup153 тормозит определенные гены, которые необходимо включить, чтобы стволовые клетки превратились в клетки мозга. Когда тормоза снимаются, стволовые клетки начинают дифференцироваться.
«Это исследование не только выявило критическую функцию нуклеопоринов в опосредовании недифференцированного состояния эмбриональных стволовых клеток путем подавления нервных генов, но также представило новые механистические направления для выяснения роли этих белков во время развития млекопитающих», — говорит Филипе Хасинто, исследователь. в лаборатории Хетцера и первый автор статьи.
Хетцер подозревает, что другие нуклеопорины также играют роль в контроле экспрессии генов, но предупреждает, что роли могут быть очень разными — каждый нуклеопорин, по его словам, вероятно, нацелен на другой набор генов, а некоторые могут активировать гены, а не репрессировать их.
Мутации во многих генах нуклеопоринов связаны с заболеваниями и нарушениями развития человека, включая некоторые формы лейкемии и унаследованные проблемы с сердцем. До сих пор, говорит Хетцер, исследователи предполагали, что мутации привели к болезни, изменяя транспорт белков в ядре клетки и из него. «Теперь мы понимаем, что это, вероятно, не единственное объяснение», — говорит он. Многие из этих заболеваний и нарушений развития могут быть вызваны способностью этих генов регулировать программы экспрессии генов.’
Его лаборатория планирует продолжить исследования Nup153 и того, как именно он задействован в генах, а также изучить роль других нуклеопоринов в развитии.