Производное жженого сахара снижает мышечное истощение при мышечной дистрофии мышей и мух

Морайма Рейес, профессор патологии и лабораторной медицины, и Ханнеле Руохола-Бейкер, профессор биохимии и заместитель директора Института стволовых клеток и регенеративной медицины, возглавляли команду Вашингтонского университета, которая сделала это открытие. Первыми авторами статьи были Николас Иеронимакис, Департамент патологии UW; и Марио Пантоха, Департамент биохимии Университета штата Вашингтон.
Они объяснили, что у мышей в их исследовании, как и у мальчиков с наследственным заболеванием, связанным с полом, отсутствует ген, вырабатывающий дистрофин, белок, восстанавливающий мышцы. Ни мыши, ни пораженные мальчики не могут восполнить достаточное количество обычно утраченных мышечных клеток.

У людей мышечная слабость начинается в раннем детстве и прогрессирует до тех пор, пока в подростковом возрасте они не могут ходить без посторонней помощи. В раннем взрослом возрасте их сердце и дыхательные мышцы ослабевают.

Даже при использовании аппаратов ИВЛ для облегчения дыхания смерть обычно наступает в возрасте до 30 лет. Нет лекарства или удовлетворительного лечения. Препараты преднизона облегчают некоторые симптомы, но за счет серьезных побочных эффектов.

Инвалидизирующая, а затем смертельная природа этого редкого заболевания у молодых людей заставляет ученых искать более эффективные терапевтические средства. Рейес и Руохола-Бейкер ищут способы подавить характерные функциональные и структурные дефекты мышц.
Лаборатория Руохолы-Бейкера первоначально определила, что путь сфингозин-1-фосфата (S1P) играет важную роль в уменьшении мышечной дистрофии у мух.

Ее лаборатория сделала это с помощью большого скрининга генетических супрессоров с использованием плодовой мухи Drosophila melanogaster. Сфингозин-1-фосфат содержится в клетках большинства живых существ, от дрожжей до млекопитающих.

Названный в честь загадочного сфинкса, этот клеточный сигнал важен для многих видов деятельности живых клеток, от миграции до пролиферации. По словам Рейеса, многофункциональный, биоактивный липид необходим для превращения стволовых клеток в определенные типы клеток, для регенерации поврежденных тканей и для подавления гибели клеток.

Без клеточных рецепторов сфингозин-1-фосфата эмбрион не смог бы развиваться.
Другие ученые наблюдали, что уровни сфингозин-1-фосфата ниже в мышцах мышей с мутацией мышечной дистрофии, и что определенные пути восстановления клеток, связанные с этим сигналом, нарушены.

Однако сфингозин-1-фосфат нельзя назначать в качестве лекарственного средства, потому что он быстро расходуется.

Вместо этого Рейес и Руохола-Бейкер стремились предотвратить разложение сфингозин-1-фосфата, встречающегося в организме естественным образом. Модель мышечной дистрофии Дюшенна у плодовой мушки позволила лаборатории Руохолы-Бейкера быстро оценить кандидатов на низкомолекулярную терапию для повышения уровня сфингозин-1-фосфата.

Мухи с генетическим дефектом действуют нормально после того, как вылупились и летают, но через несколько недель из-за дегенерации мышц они перестают летать. Используя мониторы активности насекомых, ученые оценили влияние лекарств и кандидатов на генную терапию на способность мух передвигаться.
Этот инструмент скрининга привел к открытию, что небольшая молекула с длинным названием, 2-ацетил-4 (5) -тетрагидроксибутилимидазол, или сокращенно THI, блокирует фермент, расщепляющий сфингозин-1-фосфат.

"Интересно отметить, что THI — это следовой компонент Caramel Color III, который U.S. Категории Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, признанные «общепризнанными безопасными», — сказал Рейес.

Вещество также содержится в очень небольших количествах в жженом сахаре, коричневом сахаре, пиве, коле и некоторых конфетах.
Исследователи добавили очищенную концентрированную форму THI в корм молодых мух с мутацией, похожей на мышечную дистрофию.

Они подтвердили, что THI облегчает истощение мышц у мух. Несколько других препаратов, в том числе производное THI и неродственный препарат, который в настоящее время проходит клинические испытания при ревматоидном артрите, также показали положительные эффекты на плодовых мушках.

Затем изучение THI переключилось с насекомых на млекопитающих. Лаборатория Рейеса начала с лечения старых мышей с дистрофией прямой инъекцией THI. Позже исследователи просто добавили соединение в питьевую воду в местах обитания молодых дистрофических мышей.

Эти мыши были сопоставимы по стадии развития с людьми-подростками, у которых есть генетическая изменчивость мышечной дистрофии.

«Мы заметили, что лечение THI значительно увеличивало размер мышечных волокон и удельную мышечную силу у пораженных нами мышей», — сказал Рейес. «Мы также увидели, что другие признаки нарушения регенерации мышц — жировые отложения и накопление фиброза [рубцовой ткани] — также были ниже у мышей, получавших THI."
Исследовательская группа связала желаемые регенеративные эффекты у мышей с реакцией мышечно-образующих клеток и последующим возобновлением роста мышечных волокон. Тип сфингозин-1-фосфата и клеточные рецепторы для него также наблюдались в клетках регенерирующих мышечных волокон.

Исследователи предположили, что сфингозин-1-фосфат включил шкалу регуляторов биохимических путей, которые опосредуют массу скелетных мышц и мышечную функцию.
Теперь, когда они продемонстрировали доказательство концепции, исследователи надеются провести дополнительные исследования на животных THI и других соединений, которые защищают поступление в организм сфингозин-1-фосфата, необходимого для регенерации мышечных клеток. Если THI продолжит показывать многообещающие результаты в качестве нутрицевтического или пищевого препарата, ученые-медики направятся на доклинические исследования эффективности и безопасности, прежде чем переходить к испытаниям на людях. Помимо исследований по лечению мышечной дистрофии, в будущем могут быть проведены аналогичные исследования потери мышечной силы при нормальном или ускоренном старении.

Будучи взволнованы предварительными выводами, ученые предупредили, что они все еще находятся на самых ранних стадиях исследования и что необходимо проделать гораздо больше работы, прежде чем можно будет сделать какие-либо выводы о потенциале THI в качестве лечения мышечной дистрофии.
Другими членами исследовательской группы были Эйслинн Л. Hays, UW Патология; Тимоти Л. Доза, Цзюньли Ци, Карин А. Фишер, отдел биохимии Университета штата Вашингтон и Институт стволовых клеток и регенеративной медицины Университета штата Вашингтон; Эндрю Н. Hoofnagle, UW Лабораторная медицина; Мартин Садилек, UW Chemistry; и Джеффри С. Чемберлен из UW Neurology и UW’s Sen.

Пол Д. Центр совместных исследований мышечной дистрофии Wellstone.
Исследователи зарегистрировали федеральный патент на препараты для лечения мышечной дистрофии, стимулирующие сфингозин-1-фосфат. Они не получали никаких выгод от какой-либо организации, имеющей финансовую заинтересованность в исследовании, и не имеют конкурирующих финансовых интересов в анализе и представлении своих результатов.
Работа проводилась при поддержке Департамента патологии и Департамента лабораторной медицины Вашингтонского университета, гранта Provost Bridge, Центра передового опыта Натана Шока в области базовой биологии старения, гранта на обучение генетическим подходам к старению и Закона о восстановлении и реинвестировании Америки. грантов на участие в конкурсе 2009 г. 5RC1AR058520, R01GM083867, R01GM097372 и 1P01GM081619.

Ученые также получили финансирование от Вашингтонского исследовательского фонда, Альянса Дюшенна, RaceMD и Ryan’s Quest.

Оставьте комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *