«Это открытие имеет решающее значение для нашего понимания рассеянного склероза», — говорит Карлес Виларино-Гуэль, доцент кафедры медицинской генетики Университета Британской Колумбии (UBC) в Ванкувере и один из старших авторов исследования. "Мало что известно о биологических процессах, которые приводят к возникновению болезни, и это открытие имеет огромный потенциал для разработки новых методов лечения, направленных на устранение основных причин, а не только симптомов."
РС — нейродегенеративное заболевание, при котором иммунная система атакует миелин, который защищает нервные волокна, нарушая поток информации между мозгом и телом.
От него страдают около 2 миллионов человек во всем мире, и в его более тяжелой, прогрессирующей форме не существует хороших методов лечения.
Примерно от 10% до 15% случаев рассеянного склероза имеют наследственный компонент, но до сих пор исследователи, проводящие генетические исследования, обнаружили лишь слабую связь между риском развития рассеянного склероза и конкретными вариантами генов. Напротив, у людей с недавно обнаруженной мутацией шанс развития болезни составляет 70%.
В текущем исследовании исследователи рассмотрели материалы Канадского совместного проекта по генетической предрасположенности к РС, большой базы данных, содержащей генетический материал почти 2000 семей по всей Канаде. Они изучили семью, в которой было несколько случаев заболевания — пять случаев в течение двух поколений, — и провели секвенирование экзома, чтобы найти редкие кодирующие мутации, которые присутствовали у всех членов семьи, у которых было заболевание.
После определения интересующего гена они вернулись к базе данных и обнаружили ту же мутацию в другом семействе с несколькими случаями рассеянного склероза. Интересно, что все пациенты в этих семьях с мутацией имели прогрессирующую форму РС.
«Обнаруженная нами мутация в гене под названием NR1H3 является миссенс-мутацией, которая приводит к потере функции продукта его гена, белка LXRA», — говорит нейробиолог Вейхонг Сонг, канадский руководитель исследования болезни Альцгеймера в UBC, и другой старший автор исследования. Вместе с другими членами того же семейства LXRA контролирует регуляцию транскрипции генов, участвующих в гомеостазе липидов, воспалении и врожденном иммунитете.
Известно, что мыши с отключенным этим геном имеют неврологические проблемы, в том числе снижение выработки миелина. «Есть явные доказательства того, что эта мутация имеет последствия с точки зрения биологической функции, а дефектный белок LXRA приводит к семейному развитию РС», — говорит Сонг.
«Важно отметить одну вещь: хотя эта мутация присутствует только у 1 из 1000 человек с РС, путем анализа ассоциаций мы также обнаружили общие варианты в том же гене, которые являются факторами риска прогрессирующего РС», — сказал Виларино.
Гуэль добавляет. "Таким образом, даже если у пациентов нет редкой мутации, лечение, направленное на этот путь, вероятно, сможет им помочь."
Исследователи говорят, что открытие этой мутации позволит им разработать клеточные и животные модели рассеянного склероза, которые физиологически связаны с заболеваниями человека — инструменты, которые ранее не были доступны. «Эти модели предоставят нам хороший способ изучить механизм, лежащий в основе заболевания, а также выявить лекарственные препараты, нацеленные на него», — говорит Сонг.
Исследователи отмечают, что уже существует интерес к изучению этого пути для разработки лекарств от других заболеваний, включая атеросклероз. «Это все еще первые дни, и есть что протестировать, но если мы сможем перепрофилировать некоторые из этих экспериментальных препаратов, это может сократить время, необходимое для разработки целевых методов лечения РС», — говорит Виларино-Гуэль.