Терапия блокады иммунных контрольных точек стала революционной в лечении некоторых видов рака, став одним из наиболее перспективных методов лечения таких заболеваний, как меланома, рак толстой кишки и немелкоклеточный рак легких.
Хотя в некоторых случаях терапия блокады контрольных точек вызывает сильный иммунный ответ, который очищает опухоли, ингибиторы контрольных точек действуют не на все типы опухолей и не на всех пациентов. Более того, у некоторых пациентов, получивших первоначальную пользу от этой терапии, наблюдается рецидив рака. Лишь у небольшого меньшинства пациентов, получающих терапию блокаторами контрольных точек, наблюдается длительный эффект. Исследователи разработали различные стратегии комбинированной терапии для преодоления резистентности к терапии блокады контрольных точек, при этом путь STING стал одним из наиболее привлекательных направлений исследований.
В исследовании, опубликованном в журнале Advanced Healthcare Materials, группа исследователей из Массачусетского технологического института разработала терапевтическую вакцину против рака, способную восстанавливать сигнализацию STING и устранять большинство опухолей в мышиных моделях рака толстой кишки и меланомы с минимальными побочными эффектами. Вакцина также подавляла метастазирование в мышиной модели рака молочной железы и предотвращала рецидив опухолей у вылеченных мышей.
«Мы перепрофилировали существующий в природе адаптерный белок в новую двухфункциональную противораковую вакцину, которая инициирует и поддерживает эффективный противоопухолевый иммунитет. Белковый комплекс стимулировал мощную иммунную атаку и помог сформировать долгосрочную память против опухолей в мышиных моделях рака толстой кишки и меланомы», — говорит Анджела Белчер, старший автор исследования, сотрудник Института интегративных исследований рака имени Коха и заведующая кафедрой биологической инженерии Массачусетского технологического института.
Исследование проводилось под руководством постдока Янпу Хе, в сотрудничестве с лабораторией Полы Хаммонд, которая также является членом Института Коха, профессором Института MIT и заведующей кафедрой химической инженерии MIT. Среди других авторов работы — Селестин Хонг, Шеннан Хуанг, Джастин Каскоу, Гил Коваррубиас, Иван Пирес и Джеймс Сакане.
Иммунные контрольные точки являются ключевой частью системы, которая помогает иммунной системе отличать собственные здоровые клетки организма от угроз, таких как вредные бактерии или раковые клетки. Когда белки контрольных точек на поверхности иммунных клеток связываются с белками-партнерами на других клетках, это взаимодействие приводит к появлению сигнала, который не позволяет Т-клеткам и другим иммунным клеткам начать атаку. Представляя такой же тип партнерских белков, раковые клетки могут уклоняться от уничтожения иммунной системой. Терапия блокады иммунных контрольных точек, открытие которой было отмечено Нобелевской премией по физиологии и медицине 2018 года, работает путем связывания с партнерскими белками на раковых клетках и позволяет иммунной системе реагировать.
Путь STING перспективен в качестве партнера для терапии иммунных блокпоинтов, поскольку он играет ключевую роль в повышении иммунного ответа на патогены и раковые клетки. Известно, что этот путь также влияет на иммунную систему другими способами, включая созревание, специализацию и активацию определенных типов иммунных клеток.
Несмотря на то, что в настоящее время проводятся многочисленные клинические испытания комбинации блокады иммунных контрольных точек с терапией, направленной на STING, лишь немногие из них получили одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США, в основном потому, что при системном введении они могут вызывать серьезные токсические и воспалительные побочные эффекты. Побочные эффекты можно ограничить, вводя STING непосредственно в опухоль, но эта стратегия все еще оставляет без ответа одну серьезную проблему: Девятнадцать процентов людей имеют мутировавшие версии гена STING и не реагируют на терапию, направленную на STING.
В своей предыдущей работе исследователи пытались решить эту проблему, создав белковый комплекс, способный восстанавливать сигнализацию STING в клеточных линиях, в которых отсутствовал белок STING или была мутировавшая и неэффективная версия гена. Этот комплекс объединял часть белка STING, ответственную за запуск нисходящего сигнала, с cGAMP, небольшой молекулой, стимулирующей путь STING.
В данном исследовании команда добавила еще один компонент к комплексу STING-cGAMP: меньшую форму антитела, известную как нанотело, несущее иммунную терапию блокады контрольных точек.
После прямой инъекции в опухоли противораковая вакцина уничтожила от 70% до 100% опухолей в мышиных моделях рака толстой кишки и меланомы. Исследователи обнаружили, что большая часть вакцины оставалась внутри опухоли, а мыши, прошедшие лечение, потеряли минимальный вес, что говорит о низком риске системных побочных эффектов. Вылеченные мыши оставались без опухолей после шести месяцев наблюдения, а когда исследователи повторно ввели мышам опухолевые клетки для имитации рецидива рака, 100% мышей отторгли их благодаря иммунной памяти. При лечении мышей, чьи гены STING были инактивированы, вакцина восстанавливала сигналы STING и значительно уменьшала размер опухолей, хотя и не так эффективно, как у мышей с нормальной функцией STING.
Когда исследователи изучили механизмы ответа опухоли на вакцину, они обнаружили — вопреки своим ожиданиям — что подтип Т-клеток, называемый CD4+ Т-клетками, играет ключевую роль в достижении противоопухолевого иммунитета.
При клиническом лечении рака CD4+ Т-клетки играют различные роли в иммунной системе и обычно ассоциируются с иммуносупрессией. Впоследствии большинство исследований, посвященных терапии блокады контрольных точек и пути STING, было сосредоточено на других типах иммунных клеток, роль которых в повышении иммунного ответа лучше изучена — например, естественные клетки-киллеры и CD8+ Т-клетки, которые отвечают за атаку опухолевых клеток. Важность CD4+ клеток была открыта лишь недавно для терапии блокады иммунных чекпойнтов, в то время как их роль в сигнализации STING исследовалась только в клеточных линиях или в контексте профилактических, а не терапевтических вакцин.
Исследователи обнаружили, что противораковая вакцина изменила поведение CD4+ Т-клеток в опухолях. После истощения различных популяций иммунных клеток исследователи проследили за реакцией опухолей после лечения. В то время как истощение макрофагов и естественных клеток-киллеров лишь частично снижало эффективность вакцины, CD8+ Т-клетки были предсказуемо важны. Однако Т-клетки CD4+ также были незаменимы. Без CD4+ Т-клеток опухоли, обработанные вакциной, вели себя так же, как если бы они вообще не получали никакого лечения.
CD4+ Т-клетки могут развиваться в несколько различных подтипов с разными функциями. В опухолях CD4+ Т-клетки часто развиваются в регуляторный подтип Т (Treg), который подавляет иммунный ответ. Но при использовании вакцины против рака исследователи обнаружили, что сигнал STING поляризует CD4+ Т-клетки в фенотип Т-хелпера типа I (TH1) — вспомогательной Т-клетки, которая активирует другие иммунные клетки для атаки опухолевых клеток.
«Ключом к использованию CD4+ Т-клеток в терапии рака может быть понимание того, как они поляризуются и активируются», — говорит Хе. «Механистическая информация, полученная в ходе данного исследования, может стать основой для будущей работы над CD4+ Т-клетками, что позволит исследователям раскрыть значительный терапевтический потенциал этих клеток для пациентов с раком».
Исследователи считают, что их подход можно развить в модульную платформу, используя различные виды терапии блокады иммунных чекпойнтов. В дальнейшей работе они планируют доработать свою терапевтическую стратегию, чтобы улучшить потенциальные результаты для пациентов, несущих мутации STING, например, путем корректировки дозировки и времени лечения и изучения возможности использования других нанотел для привлечения иммунных клеток.
Вот ещё на днях про комиксы от https://popcporn.net почитал, мне кажется это более чем интересная, важная и нужная для человека информация. Не верите, то тогда сами посмотрите.