Нейроразвивающие расстройства (НРР) охватывают такие распространенные заболевания, как аутизм и эпилепсия, причем только когнитивные нарушения затрагивают 1-3% населения планеты. Эпилептические энцефалопатии развития (ЭЭР) — это НДД, характеризующиеся эпилепсией и задержкой развития или потерей навыков развития. Хотя распространенность ДЭЭ еще не определена, по оценкам исследователей, одногенные эпилепсии встречаются примерно у 1 из 2100 новорожденных в год. Недавнее исследование, проведенное в лабораториях доктора Хсиао-Туан Чао, доцента Медицинского колледжа Бейлора (BCM) и исследователя Института неврологических исследований имени Яна и Дэна Дунканов (Duncan NRI) при Техасской детской больнице, и доктора Панкаджа Агравала, профессора Гарвардской медицинской школы и Бостонской детской больницы, выявило изменения в гене эукариотического фактора инициации 4A2 (EIF4A2) как причину нового синдрома ДЭЭ.
Это новое открытие, опубликованное в American Journal of Human Genetics, является первой экспериментальной демонстрацией причинной роли изменений, затрагивающих EIF4A2, в заболеваниях человека.
Выявление людей с новым нарушением нейроразвития
Исследование включало международное сотрудничество, которое стало возможным благодаря виртуальному инструменту MatchMaker Exchange, который был запущен в 2013 году, чтобы служить интегрированной платформой для клиницистов и исследователей во всем мире для обмена фенотипическими и генотипическими данными, что значительно ускоряет геномные открытия.
«Используя этот инструмент, доктор Анна Дункан, преподаватель в лаборатории доктора Агравала и соавтор первого исследования, выявила около 15 человек из 14 семей, которые имели структурные изменения в головном мозге (по данным МРТ) и схожие клинические проявления, включающие глобальную задержку развития, слабый мышечный тонус, нарушения речи и эпилепсию», — сказал Чао. «Они обнаружили, что эти люди несут крайне редкие спонтанные мутации в одной или обеих копиях EIF4A2».
Ген EIF4A2 кодирует АТФ-зависимую РНК-геликаз, белок, который участвует в регулировании трехмерной (3D) структуры фундаментальной молекулы — рибонуклеиновой кислоты (РНК). Белок EIF4A2 экспрессируется во всех тканях и действует как регулятор трансляции белков. Он принадлежит к семейству DEAD-box — группе из 50 тесно связанных белков, многие из которых регулируют трансляцию белков — фундаментальный молекулярный процесс, в ходе которого РНК преобразуются в соответствующие белки. Предыдущие исследования показали, что EIF4A2 играет важную роль в развитии мозга, а его дисфункция связана с умственной отсталостью.
Использование плодовых мушек для понимания того, как мутации в elF4A вызывают этот синдром
Чтобы подтвердить, ответственны ли эти варианты гена за неврологические симптомы, наблюдаемые у этих пациентов, соавтор первого исследования, доктор Маймуна Сали Пол, постдокторант в лаборатории Чао, и доктор Чао тщательно изучили варианты человеческого EIF4A2 и его аналога для плодовых мушек, elF4A, с которым он имеет значительное сходство последовательности.
Они выявили четыре варианта EIF4A2, которые затрагивали консервативные остатки в гене мухи eIF4A и, согласно данным молекулярного моделирования, нарушали 3D-структуру человеческого EIF4A и его взаимодействие с РНК. Доктор Пол обнаружил, что сверхэкспрессия этих вариантов EIF4A2 в плодовой мушке приводит к
к различным дефектам поведения и развития, таким как двигательные дефекты, неправильное развитие глаз, крыльев и органов периферической нервной системы, таких как щетинки, что ясно указывает на их токсичность.
Более того, доктор Пол использовал знания о том, что полная потеря eIF4A была летальной на эмбриональных стадиях плодовой мушки, в то время как снижение его уровня в определенных тканях было летальным либо на эмбриональных, либо на кукольных стадиях, для изучения функциональных последствий человеческих вариантов EIF4A2. Самое главное, что когда мы сверхэкспрессировали человеческий EIF4A дикого типа в глазах мух, лишенных этого гена, мы смогли полностью «спасти» кукольную летальность и восстановить нормальную продолжительность жизни этих мух», — сказал доктор Пол. «Однако сверхэкспрессия одного варианта, вызывающего заболевание, привела к слабому/частичному спасению, в то время как другие варианты не смогли спасти летальность — ясное указание на важную роль, которую они играют во время развития».
«В соответствии с результатами данного исследования, наша лаборатория ранее обнаружила, что потеря киназы EIF2AK2, которая регулирует нижележащие белковые комплексы, участвующие в трансляции белков, также вызывает аналогичные неврологические нарушения», — сказал доктор Чао. Таким образом, результаты нашего исследования подчеркивают критическую роль сбалансированной регуляции трансляции белков для развития мозга и поддержания функций нейронов и глии». Эти результаты показывают, что EIF4A2 является ранее нераспознанной причиной нового синдрома эпилепсии развития».
А реально, если немного подумать вас узкий ламинат в интерьере интересует? Мне просто кажется это достаточно важная и интересная информация. Заходите не стесняйтесь. Вам обязательно нужно на это посмотреть.