Открытие предполагает, что R-петли могут быть потенциальными мишенями для разработки лекарств, сказал Пол Хагерман, старший автор исследования, профессор кафедры биохимии и молекулярной медицины и директор Исследовательского института нейротерапии Калифорнийского университета в Дэвисе. Исследование «Связанное с транскрипцией образование R-петли в области CGG-повторов FMR1 человека» опубликовано в онлайн-журнале PLoS Genetics.
R-петля образуется, когда информационная РНК, создаваемая геном, повторно вставляется в спираль ДНК, смещая одну цепь ДНК, что создает «петлю»."Такие петли, как известно, подвержены повреждению, что, в свою очередь, может привести к потере функции клеток, особенно в нейронах.
Хагерман и его сотрудники обнаружили R-петли при исследовании мутаций в гене, вызывающем FXTAS и другие состояния, связанные с геном 1 умственной отсталости ломкой Х-хромосомы (FMR1).
R-петли не уникальны для FXTAS и могут встречаться в промоторных областях многих генов.
«Но в FXTAS R-петли более многочисленны и намного длиннее, чем в генах FMR1, которые не мутировали», — сказал Хагерман, исследователь, который также связан с UC Davis MIND Institute. "
В FXTAS количество избыточных повторов CGG и длина R-петель коррелированы, сказал Хагерман.
«Чем длиннее R-петли, тем больше вероятность их повреждения», — сказал он.
Как и другие гены, FMR1 состоит из молекул аденина, тимина, цитозина и гуанина, обычно обозначаемых аббревиатурами A, C, G и T. В промоторной области мутантного гена FMR1 трио этих молекул, C-G-G, повторяется чрезмерное количество раз. У здоровых людей без мутации гена FMR1 общее количество повторов C-G-G колеблется от шести до 45. Однако у пациентов с FXTAS количество повторов C-G-G может составлять 200 и более.
Чрезмерное количество повторов C-G-G в мутированном гене FMR1 настолько характерно, что они являются основой генетического теста, чтобы определить, есть ли у пациента FXTAS или одно из других хрупких X-ассоциированных расстройств, вызванных мутациями FMR1.
Помимо FXTAS, хрупкие Х-ассоциированные расстройства включают синдром ломкой Х-хромосомы, наиболее частую форму умственной отсталости у детей, и хрупкую Х-ассоциированную первичную недостаточность яичников (FXPOI). При синдроме ломкой Х-хромосомы количество повторов C-C-G превышает 200.
Мутация гена FMR1 в ломкой X рассматривается как «полная мутация», в то время как мутации в FXTAS и FXPOI называются «премутациями», — сказал Хагерман.
Он отметил, что хотя большее, чем обычно, количество повторов CGG в гене FMR1 характеризует как FXTAS, так и синдром ломкой Х-хромосомы, молекулярные механизмы, которые нарушаются при этих нарушениях, существенно различаются.
У пациентов с синдромом ломкой Х-хромосомы аномально высокое количество повторов C-G-G отключает или заглушает ген FMRI. По его словам, в FXTAS менее резкое увеличение количества повторов C-G-G усиливает транскрипцию его ДНК геном до перегрузки, вызывая создание чрезмерно длинных R-петель, токсичных для нейронов.