Исследователи ожидают, что аналогичные дисфункциональные генные сети влияют на возникновение и прогресс других заболеваний, в которых задействовано несколько генов, и что анализ этих сетей может в конечном итоге привести к улучшенным вариантам диагностики и лечения пациентов с такими заболеваниями, как рак, диабет и высокое кровяное давление.
Резюме исследования было опубликовано онлайн в сентябре. 29 в журнале Cell.
«Мы склонны думать, что гены действуют сами по себе, но они не могут и не работают», — говорит Аравинда Чакраварти, доктор философии.D., который руководил исследованием и был пионером в исследовании генетики так называемых мультигенных и сложных заболеваний. «Вместо этого, — говорит он, — они существуют внутри« семейств »генов и регуляторных элементов, которые живут в одном и том же участке хромосомы и часто взаимодействуют, каждый из которых выполняет свою работу, но все они работают вместе для достижения одной цели: заставить ген функционировать. Если вы потревожите одного человека, пострадают все остальные."
Чакраварти, профессор Института генетической медицины Маккузика-Натанса Медицинской школы Университета Джона Хопкинса, изучает болезнь Гиршпрунга с 1990 года, поскольку это относительно простая для исследования модель расстройств со сложными генетическими причинами. Например, заболевание имеет широкий диапазон степени тяжести и симптомов, но поражен только один орган: толстая кишка.
В целом, заболевание возникает, когда нервные клетки не могут соединяться с мышцами толстой кишки во время внутриутробного развития плода, в результате чего ребенок не может испражняться. Заболевание поражает примерно одного из 5000 новорожденных и обычно решается хирургическим путем, но от 30 до 50 процентов пациентов все еще имеют осложнения на протяжении всей жизни.
В 2002 и 2015 годах команда Чакраварти провела общегеномные ассоциативные исследования (GWAS) для выявления общих генетических вариантов, связанных с этим заболеванием.
Дальнейшие исследования показали, что вариации гена RET и его регуляторных элементов выделялись среди пациентов, поскольку почти у каждого человека с синдромом Гиршпрунга есть хотя бы один вариант, связанный с RET. Однако, поскольку многие здоровые люди без болезни Гиршпрунга тоже, причинный механизм оставался загадкой и заставлял их искать многофакторные причины.
Они решили сосредоточиться на восьми однобуквенных изменениях генетического кода, или SNP, которые, как известно, происходят в определенных регионах рядом с геном RET.
Эти так называемые генные энхансеры действуют как диммерные переключатели, повышая или понижая активность или транскрипцию близлежащих генов, связывая и правильно позиционируя белки, называемые факторами транскрипции.
После замены гена RET на репортерный ген, ученые провели серию тестов на линии нервных клеток человека и показали, что только три из SNP, каждый в своем энхансере, способны снижать активность гена самостоятельно за счет ослабления. связывание фактора транскрипции этого энхансера.
Когда ученые протестировали три SNP в различных комбинациях, они обнаружили, что, хотя известно, что ни один из энхансеров не взаимодействует напрямую друг с другом, появилась общая тенденция: чем больше энхансеров было затронуто, тем ниже активность репортерного гена. Когда команда изучила частоту этих регуляторных вариантов среди 346 пациентов с болезнью Гиршпрунга и 732 здоровых людей в контрольной группе, тенденция подтвердилась.
Те, у кого были все три SNP, имели в четыре раза более высокий риск заболевания.
В дальнейших экспериментах на мышах, по словам исследователей, они обнаружили, что три энхансера управляют активностью генов на разных стадиях развития кишечника плода, и смогли определить, какие факторы транскрипции с ними связываются. Затем они удалили ген RET из мышей и изучили, как реагирует его «семейство генов».
Гены двух факторов транскрипции, которые связывают его энхансеры, и другого белка, который расщепляет RET, чтобы остановить его передачу сигналов, были менее активны, когда RET отсутствовал. Но активность генов белка, который работает с RET на поверхности клетки, и сигнальных молекул, которые связываются с RET, была увеличена.
Данные, полученные на клетках человека, также показали, что снижение уровней факторов транскрипции снижает уровни RET.
«Эти данные помогают объяснить, почему варианты, связанные с RET, необходимы, но недостаточны, чтобы вызвать болезнь Гиршпрунга», — говорит Сумантра Чаттерджи, доктор философии.D., первый автор недавно опубликованной исследовательской работы. "Это открывает путь для изучения генетической синергии в контексте нарушений здоровья."
Чакраварти добавляет: «Мы смогли показать, что эти гены тесно связаны друг с другом не из-за сходства в последовательности, функции или даже местоположения в нашем геноме, а потому, что все они работают вместе, чтобы выполнить одну функцию: заставить клетки стать нервные клетки толстой кишки."