BRCA1 — ключевой белок, участвующий в репарации ДНК, а мутации, нарушающие его функцию, увеличивают риск рака груди и яичников. Новое исследование, опубликованное в Nature Communications, демонстрирует, что болезнь Альцгеймера связана с истощением BRCA1 в нейронах и что истощение BRCA1 может вызывать когнитивные нарушения.«BRCA1 до сих пор изучается в основном при делении (размножении) клеток и при раке, который характеризуется аномальным увеличением количества клеток», — говорит первый автор Эльза Субербьель, доктор философии, научный сотрудник Института Гладстона. «Поэтому мы были удивлены, обнаружив, что он также играет важную роль в нейронах, которые не делятся, и в нейродегенеративном заболевании, которое характеризуется потерей этих клеток мозга».В делящихся клетках BRCA1 помогает восстанавливать тип повреждения ДНК, известный как двухцепочечные разрывы, которые могут возникать при повреждении клеток.
Однако в нейронах такие разрывы могут происходить даже при нормальных обстоятельствах, например, после повышенной мозговой активности, как показала группа ученых из Гладстона в более раннем исследовании. Исследователи предположили, что в клетках мозга циклы повреждения и восстановления ДНК способствуют обучению и памяти, тогда как дисбаланс между повреждением и восстановлением нарушает эти функции.Чтобы проверить эту идею, ученые экспериментально снизили уровень BRCA1 в нейронах мышей. Уменьшение фактора репарации ДНК привело к накоплению повреждений ДНК и уменьшению размеров нейронов.
Это также вызвало дефицит обучаемости и памяти. Поскольку болезнь Альцгеймера связана с аналогичными нейрональными и когнитивными проблемами, ученые задались вопросом, могут ли эти проблемы быть опосредованы истощением BRCA1.
Поэтому они проанализировали нейрональные уровни BRCA1 в посмертном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера.По сравнению с контрольной группой, не страдающей деменцией, уровни нейронального BRCA1 у пациентов были снижены на 65-75%. Чтобы определить причины этого истощения, исследователи обработали нейроны, выращенные в культуре клеток, белками бета-амилоида, которые накапливаются в головном мозге, страдающем болезнью Альцгеймера. Эти белки истощили BRCA1 в культивируемых нейронах, предполагая, что они могут быть важной причиной неправильной репарации ДНК, наблюдаемой в мозге Альцгеймера.
В подтверждение этого вывода исследователи продемонстрировали, что накопление бета-амилоида в мозге мышей также снижает уровни нейронального BRCA1. Сейчас они проверяют, может ли повышение уровня BRCA1 в этих моделях мышей предотвратить или обратить вспять нейродегенерацию и проблемы с памятью.
«Терапевтические манипуляции с факторами восстановления, такими как BRCA1, могут в конечном итоге использоваться для предотвращения повреждения нейронов и снижения когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера или у людей, подверженных риску заболевания», — говорит старший автор Леннарт Маке, доктор медицины, директор Института неврологии Гладстона. Болезнь. «Нормализуя уровни или функцию BRCA1, можно защитить нейроны от чрезмерного повреждения ДНК и предотвратить многие пагубные процессы, которые он может запустить».